阿尔兹海默症检测指标Tau蛋白的结构与功能

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Tau蛋白是20世纪70年代中期通过研究微管形成所需的因素而发现的一种低分子量微管相关蛋白（microtubule associated protein，MAP），主要分布在中枢神经系统，多数存在于神经元的轴突中，少数存在于少突胶质细胞中。

Tau蛋白诱导与促进微管蛋白聚合成微管，并与新聚合的微管束缚在一起，防止解聚，维持其结构的稳定性，保持微管间的距离，影响神经元轴突的蛋白激酶的附着点，且在神经元可塑性中起着重要的作用。Tau蛋白还可通过维持微管系统的稳定，为轴突生长延伸创造条件，进而提高神经突触的生长速率和范围。此外，Tau蛋白在促进少突胶质细胞成熟中具有重要作用。当Tau蛋白发生高度磷酸化、异常糖基化、异常糖化以及泛素蛋白化时，Tau蛋白失去对微管的稳定作用，神经纤维退化、功能丧失。

表达与分类Tau protein

Tau由17号染色体上的MAPT基因编码，基因长度>100kb，包含16个外显子。外显子1是启动子的一部分，转录但不翻译。外显子1、4、5、7、9、11、12和13是组成型外显子。外显子2、3和10交替剪接，外显子2可以单独出现，但外显子3不可独立于外显子2出现。

在中枢神经系统中，外显子2、3和10选择性剪接产生6种Tau异构体：0N3R、1N3R、2N3R、0N4R、1N4R和2N4R Tau。根据易溶性及磷酸化程度Tau可分为：易溶型非异常磷酸化的Tau（C-Tau）、易溶型异常磷酸化的Tau（ADp-Tau）、不溶性以双螺旋丝聚集的Tau（PHF-Tau）。C-Tau生物学活性类似于正常Tau蛋白；ADP-Tau没有生物学活性，但未聚合成PHF；PHF-Tau是从神经元纤维缠结中提取的异常过磷酸化的Tau蛋白。

结构与功能Tau protein

Tau蛋白二级结构（如α-螺旋或β-片层结构）含量低，是一种典型的“天然展开”蛋白质，具有耐热性，且不易受酸处理影响。Tau蛋白由N端结构域、富含脯氨酸的结构域、微管结合结构域和C端结构域组成。

在中枢神经系统中，外显子2、3和10的选择性剪接主要影响N端投射区和微管结合结构域（MBD）。Tau根据微管结合重复序列（microtubule-binding repeat，MTBR）的数量可分为4重复（4R Tau：0N4R、1N4R、2N4R）和3重复（3R Tau：0N3R、1N3R、2N3R）两种。N1和N2由外显子2和3编码，N1或N2可以被跳过，但是N2需与N1同时表达。剪接后包含外显子10会表达4R Tau，而不包含外显子10会表达3R Tau。

注：绿色为Tau蛋白的N端结构域；粉色为富含脯氨酸的结构域；蓝紫色为微管结合结构域；褐色为C端结构域。

[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]图1. 2N4R Tau的结构域

微管结合域（MBD）

[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]体外Tau蛋白可增加微管聚合速率，同时抑制其解聚速率，作为微管蛋白聚合的促进剂，其主要功能取决于MTBR。Tau蛋白质C端具有3~4个含31或32个氨基酸残基的重复区（R1–R4），即主体结构呈Pro-Gly-Gly-Gly的“重复串联”，构成了Tau蛋白的微管结合区。

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