主要药效学试验中的动物实验方法

与光同辉

一、主要药效学研究方法 ·
1．新药的主要药效学作用应当用体内外两种以上实验方法获得证明，其中一种必须是整体的正常动物或模型动物。

2．实验模型必须能反映药理作用本质，如果有些新药确实无法满足上述动物的模型要求，应充分说明理由，改用其他模型。

3．指标应能反映主要药效学作用的药理本质，客观可靠，能定量或半定量。

4．剂量应做出量效关系，尽量求出ED50或有效剂量范围，量效关系不明确的药物应说明原因。

5．给药方法应采用拟推荐临床用的给药方法，如该法在动物身上无法实施，应予说明，改用其他方法。

6．空白对照组、阳性药物对照组、模型对照组，药效学试验至少要有3个剂量组。

· 二、动物选择及模型建立 ·
一
动物选择
动物的质量与药效关系非常密切。不同种动物对药效有不同的影响；同种动物不同品系对药效也有影响；此外，动物的年龄、性别等也与药效有关。选择动物总的原则如下。



1．动物选择依据

首先选择的动物必须是健康、符合实验动物管理要求的动物，根据不同的实验要求选择不同等级的动物。其次，动物的年龄、性别应该是合适的。一般实验常用成年动物，但观察药物对生长、发育、内分泌等系统的作用时，则以幼年动物为好。而观察药物的抗衰老作用时，则要用老年动物或衰老过程较快的专用模型动物。一般实验用雌雄各半动物，但进行致畸实验及对雌性生殖系统作用的药物就要用雌性动物。有些特殊实验要选用单性别动物，如壮阳药、男性抗生育药要用雄性动物，而热板法镇痛实验则选用雌性动物。



2．注意种属异同性

动物和人对药物的反应既有共同性，又有差异性。正确认识这些异同性，对评价药效学有重要意义。因为有共同性，动物实验结果对推论临床情况才有意义。差异性也是常见现象，必须要有充分的估计。不仅动物与人之间有差异性，不同种属动物甚至同一种属的不同品系之间对药物的反应，有时也有明显的差异。

归纳起来，选择动物时应尽可能选用与人在生物学上接近，在机体解剖、生理功能相类似的动物，应选用敏感动物品系，选用靶器官高效应实验动物。同时，注意动物的年龄、性别、遗传、营养、环境等因素。推荐药效学试验时的动物选择见下表。





二
模型建立
病理模型动物是一类具有重要研究价值和特定意义的研究材料。动物病理模型可以是自然产生的，也可以是人工制备的且要能够反映人类疾病。实验动物模型的应用，为药物研究提供了十分重要的手段。药效学试验要选用合适的动物模型。

药效学试验动物模型的建立，一般有3种情况。

1．动物模型的治疗结果与人体使用结果基本相同，如抗感染动物模型、小鼠镇痛模型、豚鼠过敏性哮喘模型等。



2．无合适或不大好建立的模型，前者如银屑病、秃发、颈椎病、骨质增生、痔疮、红斑狼疮和视网膜炎等，可采用一些间接指标，如改善皮肤微循环，测量毛发生长速度、数量与弹性，测定皮肤胶原蛋白含量及观察眼结膜的微循环等。后者如癫痫、慢性萎缩性胃炎等，虽然也评选了一些药物，但与人体相比，在病原及病理上还有相当差距，需要经过多种方法验证，特别是临床验证后才能肯定。



3．有些病理模型迄今无法建立，如神经官能症、精神病、眩晕症、四肢麻木、夜尿和幻觉等。总之，对药理作用要具体分析，大量查阅文献，结合客观实际进行药效学动物模型的试验设计。

药效学动物模型，一般来说，以整体动物为好。我国药效学指导原则指出，至少有一种整体动物模型。但也并非不能用离体试验模型，只要特异性好，能反映药理作用的本质就行。如青蛙坐骨神经腓肠肌标本可用做横纹肌松弛药的药效学评选，蛤蜊的离体心脏可用做评选吲哚类化合物，甚至很多昆虫和植物也可作为药效评选模型。如蝗虫的腿可评选神经肌肉接头的药物，果蝇可评选抗衰老药物。这些方法用的合适，可节省不少的人力和物力。

要注意整体动物模型和各种体外模型的药理反应之间的差别。如很多简单的酚化物和芳香胺在体外百分之几的浓度就能抑制结核杆菌的生长，而在体内无效。疟原虫虽有体外和体内2种方法，但主要是靠体内。很多药物体外过筛很有效，而在体内无效。



因此，不同动物模型对药效评选的不同结果给新药评价工作带来不小的困难。建立模型应根据人体发病机制来建立，一定要在体内和体外、动物和人体的各方面效应之间不断验证。一个药效评价往往需要几个模型，且在评价工作的不同阶段反复进行，切忌单凭个别动物指标就做出是与否的结论。