肺腺癌转移的调控新机制

与光同辉

TGF-β信号的异常激活在肿瘤转移和进展中起着关键作用。然而，TGF-β通路失调的分子机制尚不清楚。

近期，中山大学黎孟枫团队在Cell Discovery（IF=38）在线发表题为“PHF14 enhances DNA methylation of SMAD7 gene to promote TGF-β-driven lung adenocarcinoma metastasis”（原文链接：https://www.nature.com/articles/s41421-023-00528-0）的研究论文，该研究表明趋化因子CCL17是治疗心血管衰老的新靶点。该研究发现SMAD7，一个直接下游的转录靶点，也是TGF-β信号的关键拮抗剂，在肺腺癌(LAD)中由于DNA高甲基化而被转录抑制。进一步发现PHF14结合DNMT3B并作为DNA CpG基序读取器，将DNMT3B募集到SMAD7基因位点，导至DNA甲基化和SMAD7转录抑制。

体外和体内实验表明，PHF14通过结合DNMT3B抑制SMAD7的表达来促进转移。此外，数据显示PHF14表达与LAD患者的SMAD7水平降低和生存期缩短相关，重要的是循环肿瘤DNA (ctDNA)的SMAD7甲基化水平可能用于预后预测。总之，该研究揭示了一种新的表观遗传机制，由PHF14和DNMT3B介导，调控SMAD7转录和TGF-β驱动的LAD转移，并提示了LAD预后的潜在机会。
肺腺癌(LAD)是非小细胞肺癌(NSCLC)的主要组织学亚型，是世界范围内最常见的恶性肿瘤类型之一。由于LAD发展早期的症状通常不易察觉，超过50%的LAD患者在最初诊断时发现肺内或远处转移，导至LAD患者的总体5年生存率约为20%，而转移性LAD3患者的5年生存率不到5%。因此，确定调节LAD转移的机制，旨在为转移性LAD提供潜在的诊断和预后生物标志物以及治疗靶点，是改善该疾病临床结果的关键。

越来越多的证据揭示了TGF-β信号在癌症转移中的关键作用。值得注意的是，TGF-β信号传导的拮抗剂SMAD7（也称为抑制性SMAD，I-SMAD）在转录水平上受到R-SMADs/共SMAD异源三聚体复合物的调控，与TGFBR1相互作用并募集SMURF2或NEDD4L以促进TGFBR1的多泛素化和蛋白酶体降解，最终形成负反馈环以维持TGF-β信号传导的生理活性。通过转录后调控SMAD7表达失调导至TGF-β信号通路异常激活，这种情况已在多种癌症类型的恶性进展中被发现。因此，更好地了解抑制LAD中SMAD7转录的潜在机制可能意味着有希望的治疗靶点或转移性LAD的预后生物标志物。DNA甲基化在真核细胞中是一种稳定的、可遗传的表观遗传修饰。癌症中DNA甲基化的格局相当扭曲，通常在富含重复序列的基因间区域表现出低甲基化，导至基因组不稳定，而在CpG密集基因相关区域的亚群中表现出高甲基化，导至肿瘤抑制基因的转录抑制。值得注意的是，DNMT3B是一种从头DNA甲基转移酶，被认为是癌症发生和进展中的癌基因。然而，DNMT3B在恶性肿瘤中作用的调控机制在很大程度上仍不清楚，其在大部分已注册的临床试验中反映的诊断或预后有效性仍不理想，这表明DNA甲基化的机制和DNA甲基化的临床意义需要进一步研究和更好地理解。

综上所述，该研究揭示了TGF-β信号异常激活及其诱导LAD转移的机制基础，并揭示了一种新的PHF14/DNMT3B复合物参与SMAD7的表观遗传抑制，表明PHF14在决定TGF-β的生物学效应中起关键作用。这些结果也提示PHF14和SMAD7在LAD的诊断和预后评价中具有显著意义。此外，该研究还揭示了采用液体活检的可行性，这是一种在临床肿瘤学中很有前途的无创诊断方法，以开发实际适用的SMAD7 ctDNA甲基化测试作为LAD进展和预后的临床有用标记。