加州大学首小分子药物Rebecsinib逆转癌症过度编辑，有望控制sAML和骨髓纤维化的耐药

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近日，美国加州大学桑福德干细胞研究所Catriona H.M. Jamieson课题组发现Rebecsinib（瑞贝西尼，一种临床前小分子抑制剂）通过炎症诱导的蛋白质亚型（称为ADAR1 p150）逆转肿瘤的恶性过度编辑。研究结果“Reversal of malignant ADAR1 splice isoform switching with Rebecsinib”（原文链接：https://doi.org/10.1016/j.stem.2023.01.008）发表在《Cell Stem Cell》上。

Jamieson及其同事先前的研究表明，恶性微环境中的破坏性炎症信号会导至ADAR1p150过表达，诱导慢性髓系白血病(CML)和某些造血(血液)干和祖细胞的恶性重编程，从而推动白血病前期疾病(如骨髓纤维化)的进展，成为急性髓系白血病(AML)。AML和CML都是相对不常见的癌症，但都可能致命，尤其是继发性AML (sAML)， 5年生存率仅为26%。根据现有的最新数据，超过一半的患者在诊断后的第一年死于sAML(2017年21380例新病例中有10590例死亡)。

ADAR1是何方神圣？

ADAR1参与控制先天免疫反应，身体对外来入侵者的早期反应。由ADAR1执行的A-to-I编辑改变了身体RNA的某些方面，使其不会受到免疫系统的攻击。（ADAR1蛋白参与改变RNA是DNA的化学表亲。具体来说，它将RNA构建块腺苷改变为称为肌苷的不同构建块。这一过程称为 A-to-I 编辑。）ADAR1还被认为通过修改其RNA来抑制某些病毒（如人类免疫缺陷病毒和丙型肝炎）的复制和传播。然而，肆无忌惮的ADAR1过度表达允许癌细胞逃避宿主先天免疫反应。

研究主要内容

Jamieson课题组进行了多项研究，包括慢病毒ADAR1和剪接报告基因，用于非侵入性检测剪接介导的ADAR1腺苷-肌苷（A-to-I）RNA编辑激活；定量ADAR1p150细胞内流式细胞术测定；剪接介导的ADAR1激活的选择性小分子抑制剂Rebecsinib，其抑制白血病干细胞（LSC）自我更新并延长人源化LSC小鼠模型存活，其剂量可保留正常造血干细胞和祖细胞（HSPC）; 在已完成的新药申请(IND)动物研究中（见图1），rebecsinib已被证明具有良好的耐受性和有效性，目前正在进行IND申请的相关工作。

图1 临床前IND研究

Jamieson医学博士说:“尽管分子靶向治疗取得了进展，但死亡率在40多年来基本保持不变。ADAR1诱导的炎症细胞因子诱导的A-to-I超编辑与AML、CML、多发性骨髓瘤、骨髓纤维化和14种不同实体肿瘤类型的治疗耐药性有关。”