中国医学科学院发现干扰素免疫应答与炎症反应新型调控机制

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2022年12月20日，中国医学科学院基础医学研究所暨中国医学科学院免疫治疗研究中心曹雪涛院士团队在Science Signaling《科学信号》在线发表了题为“Degradation of HDAC10 by autophagy promotes IRF3-mediated antiviral innate immune responses”（自噬系统降解HDAC10促进了IRF3介导的抗病毒天然免疫应答反应）的研究论文。首次揭示了去乙酰化酶HDAC10（Histone deacetylase 10）以去乙酰化酶活性非依赖的方式抑制IRF3（Interferon regulatory factor 3）介导的抗病毒天然免疫应答反应，而病毒感染时巨噬细胞能够通过自噬系统降解HDAC10，从而“负负得正”有效激活抗病毒天然免疫应答。本机制也参与了红斑狼疮自身免疫疾病的发病过程。

该团队研究发现病毒诱导产生的I型干扰素能够显著降低巨噬细胞的HDAC10表达，而HDAC10缺失小鼠在病毒感染后能够显著增加I型干扰素表达，进而缓解肺部炎性细胞浸润、避免肺部组织过度损伤并延长小鼠的生存期，从而证实HDAC10具有抑制抗病毒天然免疫反应作用。机制研究表明，细胞在静息状态时，其HDAC10与细胞浆中的转录因子IRF3结合，抑制了TBK1（TANK-binding kinase 1）对IRF3的磷酸化修饰，进而抑制下游I型干扰素的产生。巨噬细胞感染病毒后，HDAC10通过自噬途径发生降解而失去抑制功能，IRF3发生磷酸化修饰增加，有效激活抗病毒天然免疫应答。而HDAC10酶活关键位点突变也同样能够抑制IRF3磷酸化，表明HDAC10的抑制功能不依赖于去乙酰化酶活性。系统性红斑狼疮伴有I型干扰素显著增加的特征，发现该类患者的外周血单核细胞中HDAC10的表达水平相较于健康人也显著降低，与干扰素产生与炎症水平增加可能相关。

本研究揭示了抗病毒天然免疫应答反应的新型分子调控机制，揭示了自噬系统对于抗病毒天然免疫系统的调控作用，为病毒感染性疾病以及I型干扰素紊乱相关炎症性自身免疫疾病的治疗提供了潜在靶点。

本研究工作得到国家自然科学基金基础科学中心项目（81788101）和中国医学科学院医学与健康科技创新工程（2021-I2M-1-017）等项目的支持。基础医学研究所曹雪涛院士、姜明红教授和广东省人民医院朱平教授为论文共同通讯作者，基础所博士生周文凯为论文第一作者。

论文链接：https://www.science.org/doi/10.1126/scisignal.abo4356

来源：协和基础医学