重磅突破！同济医院杨长青团队发现药物性肝损伤潜在治疗新靶点

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2022年11月8日，同济大学附属同济医院消化内科杨长青教授团队在国际期刊Journal of Hepatology（IF 30.083）以Original Article形式在线发表了题为“Hepatocyte-specific Mas activation enhances lipophagy and fatty acid oxidation to protect against acetaminophen-induced hepatotoxicity in mice”（DOI: 10.1016/j.jhep.2022.10.028）的论文，揭示了Mas信号在药物性肝损伤（Drug-induced liver injury, DILI）进程中的关键地位及核心机制，为药物干预新靶点的开发提供了重要的数据支持。

当前DILI疾病负担，日益严峻

肝脏是参与药物代谢的主要器官，因此DILI是最常见的严重药物不良反应，亦是导至急性肝衰竭的首要原因，更是新药撤市的重要原因。近年来，随着抗肿瘤药物、抗生素及中成药等的新药研发速度大幅推进，我国DILI疾病负担逐年增加，且明显高于其他国家。因此，阐明DILI核心发病机制，以寻找关键药物干预靶点具有重要的临床意义。

Mas是在人和小鼠的多种组织内广泛表达的G蛋白偶联受体（本身具备作为理想的药物干预靶点的属性），其天然配体是具有负向调控作用的血管紧张素（1-7）。因此，在理论上，激活Mas可能具有改善脂质代谢紊乱、抗炎、抗氧化等多重有益效应。杨长青团队关注到Mas可能是DILI的潜在药物干预靶点，于是对DILI患者肝脏局部Mas的表达进行了检测，结果发现：DILI患者肝内Mas的表达显著上调，经过一系列的体内外实验探索、验证，研究人员最终得出结论：DILI进程中，肝脏局部Mas的上调表达，是机体固有的一种保护性反馈，但其强度尚不足以完全对抗肝损伤。这一发现具有重要意义，为将来通过激活Mas治疗DILI埋下伏笔。

构建疾病模型，验证科学猜想

长期以来，解热镇痛类药物——对乙酰氨基酚（APAP）是引起DILI相关肝衰竭的最常见致病药物之一。在小鼠体内，由APAP所诱导的DILI（以下简称AILI）可高度复刻人类AILI的病理生理改变，因此APAP在DILI的机制研究中使用最为广泛。

为了证实Mas在AILI进程中的地位，杨长青团队从正反两个方面展开研究，观察AILI的疾病表型差异：第一，运用基因敲除技术，从实验小鼠的全身、肝脏局部、肝细胞等三个层面，递进式缩小Mas基因敲除的范围；第二，利用特异性Mas激动剂，全身性激活Mas信号。结果让人无比振奋，敲除Mas表达可显著加重AILI，而适度激活Mas可让AILI几乎完全恢复。以上研究数据，为Mas在AILI进程中的关键地位奠定了基础。

自噬是细胞降解回收自身零部件的过程，它可消耗体内毒素和有害物质，用来对抗病原体、清除受损结构。自噬在进化过程中高度保守，其发现被授予2016年诺贝尔医学和生理学奖，亦是近年来生物医学领域的研究焦点。脂质自噬（以下简称脂噬）是一种特殊类型细胞自噬，可选择性识别脂滴，并将之高效整合至自噬小体，再通过与溶酶体融合，接着酶解脂滴产生游离脂肪酸，从而参与后续的脂肪酸氧化（FAO）。最新研究显示，脂噬及下游FAO是机体降低脂质毒性的一条重要代谢途径。

在此项研究中，杨长青团队通过多组学联合应用分析、体内外实验相结合严密论证的方法，证实了在AILI进程中，敲除Mas可导至脂噬和FAO严重受损，而激活Mas则可恢复脂噬和FAO；此外，AKT-FOXO1是调控上述效应通路的关键分子机制轴。以上数据为基于Mas开发全新的DILI药物干预靶点，提供了重要的理论基础。

医工交叉合作，推动领域新发现

为了直观、生动地展示Mas对炎症细胞的调控作用，杨长青团队通过与清华大学脑与认知科学研究院在医工交叉领域的密切合作，利用自适应扫描光场显微镜 （DAOSLIMIT），以超高时空分辨率捕捉到Mas信号对AILI小鼠肝内炎症细胞运动所产生的影响。该技术由清华大学独立研发，在国际上首次实现了哺乳动物活体内连续数小时的毫秒级高速持续观测，为揭示哺乳动物活体多细胞间的相互作用提供了全新路径，相关技术数据于2021年发表于著名学术期刊《细胞》。本研究所展示的数据，亦是DAOSLIMIT在肝脏疾病研究中的首次应用。

上述研究发现在审稿阶段受到审稿人的高度评价，认为是AILI进程中的重大突破，可为未来AILI（对乙酰氨基酚导至的肝损伤）的治疗书写新愿景。（评价原文：The result has been magnificent and the results of transcendence in the field of acetaminophen poisoning. They add knowledge and propose a new path in its treatment.）