Cell Rep：李家立课题组揭示阿尔茨海默病易激惹症状发生的神经环路机制

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2022年11月1日，北京大学IDG麦戈文脑科学研究所、中国药物依赖性研究所李家立课题组，在《Cell Reports》在线发表研究论文“Hyper-excitability of corticothalamic PT neurons in mPFC promotes irritability in the mouse model of Alzheimer’s disease”（原文链接：https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(22)01438-3），揭示了阿尔茨海默病易激惹症状发生的神经环路机制。

阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是一种病因与发病机理十分复杂，影响老年人群健康的最主要神经退行性疾病之一，以认知功能进行性减退为最显著的临床表征，主要神经病理变化为脑内淀粉样斑块的沉积和神经纤维缠结。

临床上，除认知功能障碍外，患者还时常伴有抑郁焦虑、攻击行为增加、节律异常、幻听幻视等神经精神症状，这些症状不仅严重地影响了患者和看护人员的生活质量，还可能加速患者的认知功能减退。然而，目前对这类症状发生与发展的神经环路机制尚不清楚。

内侧前额叶皮层（medial prefrontal cortex，mPFC）在AD病变进展中发挥着重要的作用。研究发现，投射到丘脑、上丘以及脑干等端脑外区域的锥体束（pyramidal tract，PT）神经元，对摄食、攻击、睡眠、情绪等非认知功能具有重要的调控作用。因此，AD病变中mPFC区域内PT神经元很可能介导了患者的神经精神症状的发生。此外，PT神经元根据投射和表达特征可以被划分为A-type和B-type两类。

在本项研究中，课题组利用AD小鼠模型为研究对象，解析两类PT神经元在疾病中的特异性电生理异常以及其与攻击行为之间的关系。

该研究利用逆向示踪病毒标记出PFC的两类PT神经元，从而分别对其进行全细胞记录，发现AD小鼠模型两类神经元的内在兴奋性异常呈现高度差异性。在模型小鼠中，以投射至丘脑为首的A-type PT神经元表现出了内在兴奋性的增强和动作电位发放的增加；而以投射至脑干为主的B-type PT神经元却表现出了动作电位容纳能力的降低和动作电位发放的减少。其中，A-type PT神经元的兴奋性增加导至了模型小鼠攻击行为的增加，通过化学遗传手段调控该类神经元的兴奋性可以双向调控小鼠的攻击行为。

此外，课题组还通过对比两类神经元转录组学的差异，将A-type PT神经元电生理异常的机制定位于电压门控钾离子通道Kv6.3，通过免疫荧光、蛋白免疫印迹、单细胞qPCR等手段，确定了此类神经元Kv6.3表达的降低，并通过Kv6.3的过表达，逆转了模型小鼠A-type PT神经元的电生理异常以及攻击行为的增加。这一研究对AD神经精神症状的发生机制提供了新的见解，同时也对PFC神经元的分类提供了新的依据。