Cell：我国叶丽林等学者在肿瘤免疫治疗领域取得新进展，发现全新肿瘤记忆T细胞

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PD-1 免疫检查点阻断疗法的发展情况令人欣喜，但也仍然面临很大的挑战：首先是适用的癌症范围有限，一些恶性程度较高的癌种，如胰腺癌、脑胶质瘤、三阴性乳腺癌等，几乎不响应免疫检查点阻断疗法；即使在响应的肿瘤类型里，病人的总体响应率较低，只有约20%-30%；并且在开始响应的病人里，治疗后期大多会出现耐药抵抗，只有极少数病人可长期获益并临床治愈。因此，进一步提升PD-1 的响应人群及临床治愈潜力在很大程度上将依赖于对PD-1 作用机制的深入研究。

2022年10月7日，陆军军医大学全军免疫学研究所叶丽林教授团队与中山大学唐忠辉团队及南京大学孙倍成团队合作在肿瘤免疫治疗领域取得新进展，首次发现在肿瘤引流淋巴结中存在肿瘤抗原特异性的记忆CD8+T细胞，并证实了该群细胞在PD-1免疫检查点阻断疗法（Immune checkpoint blockade, ICB）治疗中的关键作用。研究成果以“原始分化的肿瘤特异性记忆CD8+T细胞是引流淋巴结中PD-1/PD-L1阻断的真正应答者（The primordial differentiation of tumor-specific memory CD8+T cells as bona fide responders to PD-1/PD-L1 blockade in draining lymph nodes）”为题，在线发表于《细胞》（Cell）杂志。

论文链接：https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(22)01192-8。

叶丽林教授团队利用多种移植瘤及原位肿瘤诱导模型，检测了引流淋巴结(TdLNs)内的肿瘤特异性CD8+T细胞，发现一定比例细胞高表达TCF-1，低表达PD-1，但不表达耗竭特异性的转录因子TOX，该细胞亚群（TOX-PD-1loTCF-1+）严格符合经典免疫记忆特征。通过高通量测序分析，他们发现在单细胞层面这群CD8+ T细胞的转录特征也更接近经典记忆细胞，而与耗竭T细胞的差异较大。基于典型的记忆性特征和特殊组织定位，他们将其命名为肿瘤引流淋巴结抗原特异性记忆CD8+T细胞，即TdLN-TTSM（Tumor Draining Lymph Node derived Tumor Specific memory T cell）。进一步的体内和体外实验中发现，在PD-1/PD-L1 ICB治疗前或治疗中，去除TdLN-TTSM细胞亚群均导至PD-L1阻断抗体介导的免疫治疗失效，而回输此类细胞则可以恢复此作用，进一步验证了TdLN-TTSM是真正响应了PD1 ICB的细胞亚群。

肿瘤引流淋巴结中分化的TdLN-TTSM细胞进入肿瘤微环境中发挥作用

该研究发现了肿瘤引流淋巴结中的全新抗原特异性记忆性T细胞；打破了“在肿瘤负荷下只存在耗竭T细胞，不存在肿瘤特异性记忆T细胞”这一传统观念；完善了肿瘤组织微环境中PD-1 ICB作用的时空调控机制，为进一步优化肿瘤免疫治疗提供了重要理论基础。