胸主动脉瘤/主动脉夹层疾病基因突变的研究进展

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胸主动脉瘤及主动脉夹层（thoracic aortic aneurysms and dissection，TAAD）是一种凶险的主动脉扩张性疾病，其症状常较隐匿，发展到一定程度后可引起主动脉破裂，胸主动脉瘤破裂后死亡率极高，88%病人送达医院后2小时内死亡。主动脉夹层是指主动脉内膜撕裂，血流穿透病变中层或主动脉壁出血，而导至的主动脉壁各层分离，出现真假两腔，血流自原发破裂口进入假腔，而当真腔受到压迫时导至主动脉管径减小，严重时可直接导至由真腔供血的器官发生缺血。

据不完全统计，65~75 岁欧洲人主动脉夹层的年发病率为35/10万，我国每年新发患者20万，基因异常是该病的重要致病因素。本文对疾病基因突变的研究进展进行归纳整理。

有研究者确定出至少31种遗传性TAAD的候选基因，包含11种核心基因ACTA2、COL3A1、FBN1、MYH11、SMAD3、TGFB2、TGFBR1、TGFBR2、MYLK、LOX、PRKG1；以及FLNA、MAT2A、MFAP5、NOTCH1、TGFB3、BGN、COL1A1、COL4A5、COL5A1、COL5A2、EFEMP2、ELN、FBN2、PLOD1、SKI、SMAD2、SMAD4、FOXE3、GATA5、SLC2A10 等。随着新一代测序技术的发展，TAAD患者的基因遗传谱将不断扩展。最近的一项全基因组关联研究表明，FBN1 的常见变异与散发性主动脉瘤/主动脉夹层有关，提示 MFS 和散发性TAAD具有共同的发病机制。

此外，作为散发性TAAD的潜在致病基因，TGFBR、ACTA2、COL 家族均占有一定的比例，但是由于研究人群纳入标准的不同以及遗传异质性，并不能得到确证的基因-表型关系。

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FBN1基因

FBN1编码的细胞外基质糖蛋白是主动脉夹层弹力纤维的重要组成部分，微纤维的缺失、弹力纤维的破坏导至主动脉壁变薄，脆性增加；其除了会导至 MFS，亦是 TAAD最主要的致病基因之一。有报道称，某些FBN1变异的个体更倾向于发生散发性 TAAD。

此外，FBN1基因具有调节TGF-β 生物利用度的作用，FBN1 的缺失，促使细胞外基质释放大量活跃TGF-β1，导至TGF-β信号通路的过度激活，加速细胞外基质的破坏。FBN1结构域的突变会增加炎症蛋白水解酶活性，进而造成微纤维蛋白的降解以及TGF-β1生物利用度的系列改变。患者表现出弹力纤维变薄、断裂，容易形成主动脉瘤和主动脉夹层。

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血管平滑肌细胞病变相关基因

肌球蛋白、肌动蛋白是血管平滑肌细胞（vascular smooth muscle cell，VSMC）的重要组成部分，其功能的改变引起血管平滑肌收缩装置异常，进而可能引起动脉瘤或夹层的发生。编码及影响平滑肌收缩功能的基因包括ACTA2、MYH11、MYLK、PRKG1、MAT2A、FLNA 等，但是在以往的基因测序中，致病基因检出率相对较高的是ACTA2、MYH11、MYLK。

MYH11 基因编码肌球蛋白11，是重链的重要组成成分。平滑肌肌球蛋白重链突变者，可表现为典型的升主动脉瘤，伴有明显的动脉导管未闭。虽然外显率很低，但是携带异常 MYH11 等位基因的个体增加了动脉硬化甚至主动脉瘤的风险。

ACTA2 编码的 ACTA2 广泛的表达在炎症细胞，参与TGF-β通路信号传递。其突变者主要表现为以升主动脉瘤为主要特征的多种血管病变，亦包括其他心血管疾病如脑动脉瘤、心肌梗死、类似烟雾病的神经血管畸形。在 ACTA2 相关血管病变中，疾病严重程度存在着明显的等位基因特异性差异。

MYLK编码肌球蛋白轻链激酶，是肌动蛋白-肌球蛋白的正向调节因子，而PRKG1恰恰相反。肌动蛋白、肌球蛋白（ACTA2 或 MYH11）或它们的调节因子（MYLK或PRKG1）功能的缺陷，导至肌动蛋白与肌球蛋白的相互作用减弱，进而引起胸主动脉瘤。

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转化生长因子β信号通路相关基因

TGF-β超家族和膜相关蛋白具有很高的结合力。其中，TβRⅠ、TβRⅡ均属于跨膜的丝氨酸/苏氨酸激酶受体家族，各自编码TGFBR1 和TGFBR2 具有内在的激酶活性，是介导TGF-β信号转导所必需。TGF-β与两种不同类型的跨膜受体结合引发构象改变，再与相应配体组成异源四聚体，使得 TGFβRI 磷酸化，活化的I 型受体与下游的信号分子相互作用从而传递信号。TGFB2、TGFB3、TGFBR1、TGFBR2、SMAD2、SMAD3、SMAD4、SKI 等基因可能影响TGF-β信号通路相关蛋白的改变，进而导至主动脉病变。

其中，TGFBR1、TGFBR2、SMAD3 等是除 FBN1 外的高外显率基因之一。有研究者最近的研究对先证者分别进行了15种基因检测，TGFBR1、TGFBR2 致病基因检测率分别为20.0%、18.8%。

经典的 TGFB/Smad 信号传导通路与动脉瘤的形成相关，当通路信号发生改变时，会引起VSMC 的表型转换异常，进而影响细胞外基质的过度降解。特异受体调控的 SMAD（receptor- regulated Smad，R-Smad）转录因子，如 SMAD2、SMAD3 参与信号传递以及靶向基因的转录调控。

有研究者也证实了 SMAD3与主动脉疾病的基因-表型相关性。然而，TGF-β通路仍然存在很大的争议，过度激活会促进动脉瘤的发生，而过度抑制则可能导至非经典通路的过度激活，进而促进动脉瘤的发生。

有多名临床学者也一直在TAAD领域默默耕耘。

在基因检测中，变异解读最为关键且最具挑战。2022年2月8日，中国医学科学院阜外医院周洲与舒畅团队在国际著名期刊Cell Discovery在线发表文章《Single-cell RNA sequencing identifies an Il1rn+/Trem1+ macrophage subpopulation as a cellular target for mitigating the progression of thoracic aortic aneurysm and dissection》。文中介绍到团队运用β-氨基丙晴（BAPN）诱导的小鼠模型结合时间序列的大规模单细胞转录组测序（scRNA-seq），系统地揭示了该疾病的发病及进展过程中的细胞、分子改变，同时发现Il1rn+/Trem1+巨噬细胞亚群可以作为治疗该疾病的潜在细胞靶点。

2022年10月3日，中国医学科学院阜外医院周洲教授在《Genetics in Medicine》发表了题为“HTAADVar: Aggregation and fully automated clinical interpretation of genetic variants in heritable thoracic aortic aneurysm and dissection”的遗传变异全自动解读系统，目的是提高TAAD基因检测的可靠性和解读效率（解读系统链接：http://htaadvar.fwgenetics.org/）。

虽然目前仍然有很多机制性的问题没有阐明，但是随着基因测序技术的日益发展和完善，TAAD的发病机制研究将会取得更大的进展和突破，进一步为精准医疗发展奠定基础。

来源：[1]李莹,范瑞新.胸主动脉瘤/主动脉夹层的基因组学研究进展[J].岭南心血管病杂志,2021,27(03):382-386.