Nature：唐氏综合症与老化有关

青草

在唐氏综合症小鼠模型中，USP16酶三体型能促使成年组织内的干细胞发生缺陷。这一发现有助于我们了解干细胞内稳态在老化过程中的情况。

唐氏综合症（Down's syndrome）是一种复杂的发育障碍，主要包括先天畸形（congenital malformation）和智力障碍（mental retardation）。在大约700人中就有一人罹患唐氏综合症；这种疾病的病因是机体内额外多出了一条21号染色体。因此在唐氏综合症患者体内，有300余种蛋白质编码基因拥有三个拷贝（即三体型），而拥有三个拷贝的非编码RNA序列的数量则更加庞大。虽然目前已经发现了一些与唐氏综合症所引起的机体障碍有关的候选基因，但是仍不太清楚某些特殊基因的三体型是如何引起唐氏综合症的。Adorno等人在本期期刊中发表了一篇文章（第380页），指出去泛素化的Usp16酶可能与成年组织中干细胞的自我更新能力受损有关。

随着唐氏综合症患者的儿童期死亡率急剧下降，人们越来越清楚地认识到，这种疾病与年龄相关性疾病，例如阿尔兹海默病（Alzheimer's disease）、免疫功能紊乱（immune dysfunction）、过早绝经（premature menopause）与内分泌系统疾病的早期发病有关。因此老年病学家们一直都想弄清楚，唐氏综合症是否是节段性早衰（segmental progeria）的一种表现形式——换而言之，唐氏综合症的各种症状是否与老化过程加速（即早衰症）拥有共同的发病机制。

然而唐氏综合症与早衰症截然不同，早衰症是由于DNA代谢过程发生改变所引起的，例如沃纳&布鲁姆综合症（Werner's and Bloom syndromes）和先天性角化不良（dyskeratosis congenita），而唐氏综合症患者体内的细胞并没有明显的DNA代谢缺陷或DNA修复缺陷。此外，唐氏综合症患者群体中还存在着一种独特的癌症发病特点——与造血细胞增殖有关的儿童期肿瘤的发病风险增加，而常见实体肿瘤的发病风险却大大降低。相比之下，与早衰症相关的DNA代谢障碍通常伴发有癌症发病率的普遍增加。

在这种令人困惑的研究背景之下，Adorno等人从成体干细胞功能受损的角度出发，对唐氏综合症患者中老化过程加速的现象进行了解释。成体干细胞是一种能终生自我更新、修复损伤细胞的组织内细胞，研究者们普遍认为这些干细胞的功能衰退是哺乳动物衰老的基础。Adorno等人在两种唐氏综合症小鼠模型以及体外培养的人类细胞中进行了研究，研究发现，唐氏综合症的某些症状——包括过早衰老的表型（性状）——与细胞衰老调控机制失调有关，而细胞衰老是一种与肿瘤抑制和老化相关的永久性生长停滞状态。

Adorno等人所用的两种小鼠模型都拥有132个特殊的基因。在其中一种小鼠模型（Ts65Dn）体内，这132个基因中大约有三分之二的基因存在着三个拷贝，等同于人类多余的第21号染色体上的基因；而在另一种小鼠模型体内，这132个基因只有79个基因存在着三个拷贝。Adorno等人检测了这些小鼠模型的骨髓、脑组织和乳腺组织中干细胞与祖细胞的自我更新能力。他们发现Ts65Dn小鼠模型的成体干细胞内稳态被打乱，而这些小鼠模型的细胞经培养后，出现了老化率增加的迹象。研究者们在比较了两种小鼠模型的三联体染色体区域后，怀疑Usp16基因三体型可能是干细胞自我更新能力下降的潜在原因。

这是一个非常有趣的发现，因为人们通常认为USP16能够减弱聚梳家族（Polycomb group，PcG）蛋白介导的基因沉默作用。尤其是这种酶能够将从一种泛素蛋白从H2A-K119（DNA相关性组蛋白H2A的第119号位上的赖氨酸残基）上分解下来。由于PcG介导的基因抑制作用是维持成体干细胞功能的关键因素，因此Adorno等人提出假设：USP16三体型可能改变了这些细胞的表观遗传状态。（表观遗传修饰（epigenetic modification）是指能调节基因表达的、而又不改变DNA序列的DNA或组蛋白的改变，例如泛素化）。

CDKN2A是两种肿瘤抑制蛋白p16Ink4a与p19Arf的编码基因。在健康细胞中，PcG依赖性机制严格地抑制着CDKN2A这一基因组区域（即基因座）；然而，应激能够削弱这种PcG介导的抑制作用（见图1a）。CDKN2A的活化反过来能够促进细胞衰老过程。因此，Adorno等人证明了在唐氏综合症患者的细胞中，USP16表达量的下降导致CDKN2A基因被抑制，细胞中有缺陷的自我更新能力得以恢复。因此USP16三体型似乎是导致唐氏综合症患者出现“多梳蛋白病症（Polycomb-opathy）”的“罪魁祸首”；如果减弱了对CDKN2A（或者其他老化相关性基因座）的抑制作用，就能够促使成体干细胞过早衰老（见图1b）。

图1 应激阈值的改变。a，在正常情况下，多梳家族（Polycomb group, PcG）蛋白能对DNA相关性组蛋白进行化学修饰，从而调节基因的表达。为了维持成体干细胞的自我更新能力，PcG蛋白能通过特殊的生化修饰（在H3-K27的氨基酸残基上加入三甲基基团；在H2A-K119上加入泛素蛋白），从而抑制CDKN2A和其它基因座的表达。长期暴露于细胞应激（例如DNA损伤），能使PcG介导的组蛋白修饰作用消失，被抑制的相关基因座重新活化，最终促使自我更新性细胞进入衰老状态。b，促使细胞状态（即自我更新状态与衰老状态）转换的细胞应激的阈值能够决定分子老化的速率。Adorno等人指出，在唐氏综合症中，USP16三体型能够降低某些自我更新组织中的H2A-K119泛素化水平，从而降低转换状态的应激阈值，促使成体干细胞衰老。

这些研究发现激动人心，但是还有一些地方应当引起注意。其中一个需要注意的地方是，单个基因不可能引起唐氏综合症的不同表型，甚至对于衰老表型而言也是如此。例如，人们发现APP基因三体型与唐氏综合症患者中的阿尔兹海默病发病率增加有关。

此外，尽管人们对唐氏综合症患者体内的造血干细胞（haematopoietic stem cell, HSC）持有浓厚的兴趣，但是目前仍然没有唐氏综合症患者HSC中存在增殖缺陷的相关报道。这种反差反映出研究者们在纯化人类HSC时存在着技术难题，从而难以鉴定出HSC的功能。此外，ERG基因三体型容易使唐氏综合症患者出现与骨髓内细胞增殖相关的疾病，从而使HSC分析进一步复杂化。技术性差异以及骨髓细胞增殖相关性疾病的好发——这就是为什么早期的一项研究会发现Ts65Dn小鼠模型的造血祖细胞数量增加。

尽管存在着这些尚未解决的问题，但是Adorno等人的研究还是具有许多引人注目的特点的。首先，这项研究工作指出，聚梳蛋白病症是节段性早衰的新兴主题。另一项研究也给出了类似的结论；它报道了在哈钦森.吉尔福德早衰症（Hutchinson–Gilford syndrome，为最严重的早衰症）患者的成纤维细胞中，全基因组范围内的相关组蛋白标记都出现了明显的改变——即组蛋白3第27号位赖氨酸（H3-K27）发生了三甲基化。与H2A-K119泛素化一样，向组蛋白3上加入三个甲基基团都是在PcG复合物的催化作用下进行的（见图1a）。这些酶活性共同发挥作用，影响CDKN2A及其它基因座的可遗传性抑制作用。

此外，无选择性偏倚的全基因组关联研究（genome-wide association study）发现CDKN2A基因座与多种年龄相关性表型，例如动脉粥样硬化（atherosclerosis）、2型糖尿病（type 2 diabetes）、青光眼（glaucoma）和肿瘤易感性有关。这些全基因组关联研究结果和相关的小鼠研究都提示我们CDKN2A过表达对人类表型的影响——降低肿瘤与动脉粥样硬化的易感性，增加免疫缺陷的易感性。人们对唐氏综合症中的衰老表型进行了合理的描述：即死于感染的风险增加，而肿瘤与动脉粥样硬化的死亡率降低。

Adorno等人的研究还具有另一个引人注目的地方，他们指出USP16酶可能是治疗唐氏综合症某些症状的一个靶标。然而就这一点而言，我们必须给所有乐观心态“泼一泼冷水”，因为即便研发出了USP16选择性抑制剂，唐氏综合症中年龄相关性症状的临床试验的开展可能也极具挑战性。尽管如此，这项研究通过表明USP16三体型扰乱了PcG调节的表观遗传状态，有利于我们进一步了解干细胞内稳态在老化过程中的情况。

延伸阅读：

Nature：Usp16导致与唐氏综合症相关联的干细胞缺陷

原文检索：

George P. Souroullas & Norman E. Sharpless. Stem cells: Down's syndrome link to ageing. Nature, 11 September 2013; doi:10.1038/nature12558

Maddalena Adorno,Shaheen Sikandar,Siddhartha S. Mitra,Angera Kuo,Benedetta Nicolis Di Robilant,Veronica Haro-Acosta,Youcef Ouadah,Marco Quarta,Jacqueline Rodriguez,Dalong Qian,Vadiyala M. Reddy,Samuel Cheshier,Craig C. Garner& Michael F. Clarke. Usp16 contributes to somatic stem-cell defects in Down's syndrome. Nature, 11 September 2013; doi:10.1038/nature12530