新冠病毒突变株B.1.1.7简介

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新冠病毒突变株B.1.1.7简介

B.1.1.7突变毒株，又称20I/501Y.V1或VOC 202012/01，2020年12月在英国最早被发现，随后在美国、加拿大、日本等多个国家都报道了B.1.1.7谱系的病例。B.1.1.7突变毒株与人ACE2受体结合亲和力提高了1000倍， 传染能力是原始毒株的1.7倍。B.1.1.7谱系在D614G突变的基础上一次性获得了17个突变位点，S蛋白上包含9个突变位点：

1）位于S1 N末端结构域（NTD）的69-70, Y144位氨基酸缺失；

2）位于受体结合域（RBD）上的N501Y突变；

3）位于S1 C末端结构域的A570D, D614G, P681H；

4）位于S2上的T716I, S982A, D1118H。

关键突变位点对SARS-CoV-2功能的影响

1.69-70del

该突变表现为新冠N端结构域（NTD）中H69和V70缺失，单一的H69/V70缺失并不常见，其常常伴随着RBD突变。除了B.1.1.7病毒株（N501Y+69-70del）外、丹麦水貂突变毒株（N439K+Y453F+69-70del）也呈现这种趋势。H69/V70缺失会使周围I68、S71、G72、T73、N74和G75向内移动形成突起环，并靠近NTD的结合表位。已有研究表明NTD中的H69/V70缺失可以逃避NTD特异结合中和抗体的途径，有利于病毒逃离宿主的免疫反应，但目前尚未明确免疫逃逸是由H69/V70缺失导至的NTD构象引起的。

2.D614G突变

D614G突变具有更强的感染性，目前是新冠突变毒株的主要形式。D614G突变会增加S1/S2交界处Furin蛋白酶切割效率。当D突变为G时，D614残基与相邻原聚体S2区域上T859残基形成的氢键消失，提升了Furin蛋白酶切割效率，使得S1蛋白更易从S2蛋白-病毒膜融合体上脱落，促进病毒膜融合进程，暗示D614G突变对宿主细胞具有更强或更快的感染力。同时，D614G还会改变RBD蛋白的构象去更好地与ACE2配位。D614毒株中，53%RBD聚体为全封闭，47%为单开放，40%的RBD处于“向上”状态；G614毒株中，5%为全封闭，36%为单开放，39%为双开放，20%为三开放，82%的RBD处于“向上”状态。这种更高的RBD状态“向上”的倾向以及更加开放的RBD聚体结构使得D614G突变更易与ACE2结合。

3.N501Y

N501位氨基酸是新冠病毒RBD蛋白的关键接触残基之一，直接参与RBD和ACE2的结合作用，而N501Y突变增强了RBD和ACE2的结合亲和力。N501属于亲水性残基，病毒结合ACE2时，N501靠近ACE2的Y41疏水苯环和K353疏水烷烃链；但当N501突变为疏水残基Y时，Y501则可以通过疏水作用与ACE2中的Y41和K353更好的配位，改善RBD和ACE2互作构象，将结合亲和力提高约0.81kcal/mol，同时使原来不感染小鼠的新冠病毒毒株获得感染能力。N501Y突变对于靶向RBD中和表位的中和抗体的结合效力影响较小。研究发现，N501毒株与中和抗体结合VH-Fc ab8后（该分子融合表达了可变重链区域VH和人类IgG1的Fc片段），S蛋白呈现两种构象即两个RBD分子处于“向上”位置和仅有一个RBD分子处于“向上”位置。N501Y突变毒株的S蛋白则表现为单一构象：两个RBD分子处于“向上”位置。每个RBD分子都会绑定到VH-Fc ab8上，突变的存在不会改变RBD与中和抗体的相互作用，不存在免疫逃逸现象。

B.1.1.7突变毒株表现为与ACE2亲和力增强、病毒传染能力增强，但是研究发现mRNA新冠疫苗BNT162b2接种者血清对于B.1.1.7毒株S蛋白中和活性影响不大，推测B.1.1.7突变毒株不会影响现有的疫苗及中和抗体研究。而南非突变株对中和效应可能会带来削弱影响。

参考文献

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[5] D614G Spike Mutation Increases SARS CoV-2 Susceptibility to Neutralization.
[6] Rapid adaptation of SARS-CoV-2 in BALB/c mice: Novel mouse model for vaccine efficacy.
[7] The New SARS-CoV-2 Strain Shows a Stronger Binding Affinity to ACE2 Due to N501Y Mutation.
[8] Molecular Mechanism of the N501Y Mutation for Enhanced Binding between SARS-CoV-2's Spike Protein and Human ACE2 Receptor.
[9] Cryo-EM Structure of the N501Y SARS-CoV-2 Spike Protein in Complex with a Potent Neutralizing Antibody.

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