基因检测产业的过去、现在及未来

千姿百态

时间简史的作者斯蒂芬•霍金，微软的创立者之一保罗•艾伦，DNA的发现者沃森，苹果的乔帮主，这些人和我们有什么区别[1]？可能有很多差别，但其中一个很有趣的差别是：这些人都知道他们的全基因组序列。

        这些人为什么要对自己的基因组测序？通过了解房子的结构，我们能预测它能抵抗几级的大风；通过了解一个国家的**构成，我们能知道它应对危机的能力；同样，因为个人基因组包含了他/她的健康信息，所以通过了解个人基因组序列，可以一定程度预测他/她在不同情况下可能的健康状况。

        利用基因组信息进行健康评估，需要两个条件。首先需要弄清楚个人的基因组全序列；其次是要知道特定的基因组DNA序列与健康状况的关系。技术与基础研究的进步使这两个条件为可能。一方面，应用下一代DNA测序技术（DNA Sequencing[2]）能够了解个人基因组信息。而迅速发展的技术创新使测序日益便捷，成本不断下降。现在全球的很多杰出研究人员都在努力向1000美金一个个人基因组的目标迈进[3]，因此基因组DNA测序有可能逐步发展为民用。另一方面，迅速发展的全基因组关联研究（Genome-Wide Association Study，GWAS）[4]能够建立起特异的个人基因序列与疾病的关系。个人基因序列与疾病相关性数据库在迅速扩大。因此，通过结合个人基因组测序分析和GWAS，人类就有可能根据个人DNA序列破译健康密码。

        没有人不关心自己和家人的健康。如果能在任何时候甚至出生前就了解自己关心的人的健康信息，那无疑对于治病防病都有非常深远的意义。因此，基于个人基因组DNA信息的健康评估有潜在的市场，有可能发展成为一个新兴的庞大产业。那么，这个个人DNA信息咨询产业到底能提供哪些服务？有哪些公司在从事这样的服务？他们成功失败的教训有哪些？普通大众对这项服务的接受度有多大？这个产业的发展趋势怎样？中国自己的个人DNA信息咨询有怎样的前景？我试图通过系统梳理相关信息，回答上述问题。

一、 背景：个人全基因组测序vs全基因组关联研究（GWAS）

        人类基因组大约30亿碱基分布在23对染色体上[5]。人际之间的基因组99.5%-99.9%都是相同的，但是也存在0.1%-0.5%的差异。人群中任何DNA序列的不同被称为多态性（polymorphism）。正是这些多态性，导致了人类各种性状的千差万别。这些多态性是由自然选择过程固定在人类基因组之内的。

        这些DNA多态性分为很多种[6]。

        首先是序列变异。序列变异包括单个DNA碱基的不同，DNA插入，以及缺失。一个物种的不同成员之间单个核酸的差异叫做单核苷酸多态性（Single Nucleotide Polymorphisms, SNPs），通常被称为SNPs。据估计，人类基因组中含有1000到3000万的SNPs。占序列变异的90%以上。其中，3%-5%的SNPs是有功能的，也就是对人类性状有影响。

        其次是结构变异。一个物种内部各成员之间在染色体结构上的不同属于结构变异，包括拷贝数变异（Copy Number Variation），缺失，反转，插入和复制。根据2007年对DNA的发现者沃森和合成生物学大牛Craig Venter的DNA测序发现，人类基因组中结构变异的数量远远超过序列变异。

        表观遗传学变异。DNA通常会有各种的修饰，因此除了DNA的序列和结构上的差异，物种内部各个个体之间还存在着这些DNA修饰的差异，被称为为表观遗传学变异。

        很多基因变异能够影响人类的性状。全基因组关联研究（Genome-Wide Association Study, GWAS）就是一种研究基因变异和性状之间关系的方法。目前，GWAS主要针对的是序列变异中的SNPs同性状之间的关系。第一个成功的GWAS项目完成于2005年，发现了两个和老年黄斑变性相关的SNPs。随后，GWAS呈指数增长，成百上千的与各种疾病相关的SNPs已经被发现。

二、个人DNA测序技术的应用

        目前，个人DNA测序主要用于科研。然而个人DNA测序成为民用是大势所趋，因此，很多公司纷纷成立，希望占领测序市场。现在的针对普通百姓的DNA测序主要有哪些服务项目呢？

        首先就是包括亲子鉴定，种族，血统，家谱等基因检测。因为DNA序列能够揭示最为复杂和隐秘的人与人之间的关系，所以有很多这样的服务公司[7]。

        DNA测序最有潜力的应用，是在个人健康评估上，可是因为与疾病相关的所有DNA变异还没有被全部揭示，因此这项服务还有局限。另外，基因变异只是和健康状况相关的一极，另一极则是复杂的环境因素。尽管如此，个人DNA信息咨询服务还是一个快速发展的领域。

三、个人基因咨询服务公司

        与个人基因咨询相关的公司很多，大多数公司的服务局限于关系鉴定比如亲子鉴定，种族血统分析等方面。这里只谈和健康咨询有关的公司。

•   先说说已经倒闭的公司
  
  

        Bioresolve。成立于2008年或者更早，总部位于加拿大渥太华。提供针对多种疾病的DNA分析。2009年3月，公司发布了旗舰产品：299美元的基因检测试剂盒，可以根据个人基因组信息预测患各种疾病的潜在几率。2009年5月，他们增加了猪流感（Swine flu）和世界性流行病情况下个人生存几率的DNA检测服务。2012年2月，这家公司倒闭。

        DeCODE Genetics7。成立于1996年，总部位于冰岛的Reykjavík。这家公司最初致力于发现和疾病有关的基因。随后，该公司雄心勃勃地希望建立一个覆盖所有冰岛人的医疗记录，家系，和基因信息的数据库。因为涉及个人隐私，这个数据库项目引发了巨大的争议。2003年11月，冰岛最高法院否决了这个项目。在随后的几年里，这家公司一直在亏损，每年亏损上千万美金。2006年年末，公司的财政赤字达到5.3亿美金。同时期，这家公司也经历很多员工的电脑欺诈，以及隐私泄露等问题。2007年11月，这家公司推出了一款叫做DeCODEme的服务，该服务以985美金的价格，利用客户的口腔粘膜进行DNA测序，从而发现疾病风险以及家系血统。这是第一款以网络为依托的个人全基因组扫描服务，覆盖超过100万的SNPs。2008年11月24日，DeCODE Genetics下架纳斯达克股票。2009年11月，有报道称公司向美国法院申请破产，当时公司资产为7000万美金，而负债高达3.1亿美金。2012年12月，DeCODEGenetics以4.15亿美金的价格被生物公司Amgen收购，并将不再提供基因组分析的服务。

•   再说说还在运作的公司
  
  

       DNA Traits。总部位于德州休斯顿。主要致力于基于DNA信息的遗传病检测。

        Geneplanet。总部位于斯洛文尼亚。这家公司现在提供两款服务。一款是499美金的个人基因组分析。这项服务可以评估包括癌症，心脑血管疾病，免疫系统疾病在内的20种疾病的风险，5种常用药物的反应，以及包括酒精代谢，记忆力，肌肉结构等近20种特征分析。另一款是399美金的基于基因基础的个人营养指南。包括合适的药物，膳食选择等。

        Genelex。总部位于西雅图。这家公司主要针对药物反应的个体差异，因此他们集中于与药物代谢相关的酶的基因多态性分析，而不是全基因组上的关键SNPs。

       Knome。成立于2007年，总部位于麻省剑桥。这是第一家真正的个人全基因组分析公司。其它大多数公司包括DeCODE，23andme，Navigenetics都是只检测人类基因组中的某些SNPs，而Knome则实现真正意义上的全基因组序列分析，也就是检测人类30亿个DNA碱基全序列。价格包括软件结果分析一共约12.5万美金每人。

        Navigenics。成立于2007年，总部在加州的Foster城。同Geneplanet类似，这家公司提供包括阿尔茨海默病，2型糖尿病，几种癌症在内的基因组分析。2009年，这项服务的价格下降到999美金。

        Pathway Genomics。成立于2008年，总部加州圣地亚哥。这家公司提供个人基因信息，药物反应，家系分析等服务。

        23andMe。成立于2006年四月，总部加州山景城。主打产品是一款涵盖近100万个疾病相关SNPs的检测，价格仅仅99美金。是目前最便宜的个人基因组服务产品。

• 个人基因信息咨询公司如何运作？
  
  

        除了Knome这样的提供全基因组测序的公司，其它基因服务公司主要的程序是这样的：

        • 在线注册。由客户完成；

        • 收集口水：公司随后寄出一个容器给注册付款的客户，客户按照说明将口水存入容器，寄回公司；

       • 完成测序以及分析：公司从口水中提取DNA，进行SNPs分析，主要应用的是Illumina的SNPs检测产品。然后给出报告。全程耗时大约6到8周；

        • 跟踪服务：因为已知的同疾病相关的SNPs的研究不断在更新，因此假如客户愿意付月费的话，会得到与自己的基因信息相关的更多更新的信息。

        剑走偏锋的Foundation Medicine

        与上述个人基因服务公司针对健康人群不同，成立于2009年的Foundation Medicine专攻癌症患者。2011年这家公司推出第一款产品FoundationOne，对病人肿瘤样本进行测序，提供的信息能有效指导病人的后续治疗。

四、 成败得失

        Bioresolve和DeCODE这两家公司为什么会倒闭？Bioresolve倒闭的原因据说主要是原因是客户没有能及时收到检测结果，而公司对客户的抱怨置之不理。也就是经营的原因。但是这应该不是主要原因。从DeCODE的例子可以看出，因为涉及个人隐私，从而引发民众的担忧和反感，市场收缩，无法盈利，才是公司倒闭的主要原因。

        在那些还在运作的公司当中，现在看来最成功的个人基因服务公司应该是23andMe，而他们成功的最主要原因是低廉的价格。这是真相还是泡沫？我个人觉得还是泡沫。理由很简单，首先是价格低得不靠谱。覆盖100万个SNPs的DNA检测，价格只有99，难道是技术革新引发的成本下降？显然不是，技术进步没有这么快。检测的成本肯定超过99美金。其次是降价幅度太快。我们看DeCODE的降价过程就能得出这个结论：2003年之后，公司每年亏损近亿元，可是公司还在不断推出新产品，不断降价，越是赔钱越要降价，越降价就越赔钱。所以23andMe也应该面临同样的情形。我敢肯定23andMe现在根本不赚钱。至于他们哪来的这么多钱，主要是背后的风险投资在支持，他们都是在赌。他们赌的是赢得市场后，用后续服务赚钱。

五、 个人基因信息咨询服务的现在和未来

        我和实验室的一个德国女孩，一个印度女孩商量好要尝试一下99美金的23andMe的DNA咨询服务。谁知第二天那个德国女孩变卦了：她和她老公商量，老公反对，因为他们想要小孩，担心结果会影响他们的决定，假如小孩有15%几率先天性心脏病，他们不知道如何选择。

        个人基因咨询最大的问题就是：报告结果不是一个具体的yes或no，而是一个几率，环境的影响很大。所以会让人有无所适从的感觉。

        第二个问题就是隐私的问题。很多人担心自己的隐私被被人利用，从而拒绝DNA检测。

        具体到中国呢？国人的一个心态特点是，有了病，砸锅卖铁，干什么都成，可是没有病的时候，只根据一纸预测，大多数人不会信服的。另外，中国人喜欢算命。传统的手相，八字直到现在的星座，大家玩得不亦乐乎。可是，大家并不见得多当真。而且，中国人算命之后是要破的，也就是把不好的命破掉，所谓破财免灾，说的就是这种心态。DNA检测结果很显然是破不了的，只能认命，要战战兢兢，如履薄冰的预防。所以中国人对个人基因服务的认可度暂时不会太高。

         随着科学的进步，越来越多的疾病相关变异被确定，DNA检测的结果会变得更加可靠。根据现在GWAS发展的速度，再有10年左右，DNA预测的准确度会增加很多。另外10年之后，可能人们通过立法等行为，对个人基因隐私的保护更可靠。只有到那个时候，这些基因咨询公司才可能风生水起。中国的市场，由于文化传统的影响，接受可能会更晚。

        但是有两个领域现在的市场就很大。

        第一是针对病人的个人基因服务。比如Foundation Medicine的肿瘤DNA检测。因为已经得病，肯定就会关心如何更好的治病。

        第二是高危人群。有个美国女孩叫Allyn Rose，今年24岁。她获得很多选美的奖牌，并将竞选2013美国小姐。她的母亲在27岁被诊断出乳腺癌，因此她计划在参加完选美后实施乳房切除术，因为她的家族史决定了高乳腺癌发病几率。可以想象，这样的人是会迫不及待的希望进行DNA检测，看她们是否需要实施乳房切除术。

六、 结论

        个人信息服务三步走：

        第一步，针对病人，主要是肿瘤患者；

        第二步，针对高危人群，或者有家族疾病史，或者经历过严重的环境污染的人群。随着人们对环境污染认识的加深，对个人健康的关注，这个市场可能在近期，比如3到5年左右开启；

        第三步，普通大众，这个市场可能需要至少10年的积累。



参考文献：

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[1] Whole Genome Sequencing. Wikipedia.

      做过基因组测序的名人：   http://bluezysvirtualdumpsterdiv ... ho-had-genomes.html

[2] DNA sequencing. Wikipedia.

[3] Archon X prize. Wikipedia.

[4] GWAS. Wikipedia.

[5] Human genome. Wikipeida.

[6] Human genetic variations. Wikipedia.

[7] List of DNA testing companies ISOGG wiki.

来源：徐鑫-科学网博客