降钙素原：指导重症细菌感染诊疗的可靠指标

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全身炎症反应综合征(systemicinflammatoryresponsesyndrome，SIRS)、脓毒症、严重脓毒症和感染性休克(septicshock)是同一病理过程的不同阶段，该定义1992年由美国胸科医师协会／危重病医学会(ACCP／SCCM)联席大会提出，目前已被临床医生接受并广泛使用，并以此标准指导重症细菌感染患者的诊疗。脓毒症患者往往病情较重，尤其是婴幼儿、老年人、有基础疾病或免疫功能低下者，易出现多器官功能障碍，病死率高。在过去十年里，发达国家脓毒症的发生率以每年8％～13％的速度增加，主要原因有人口老龄化、高危干预治疗措施的增加、细胞对抗生素的耐药率和多重耐药(multidrug—resistant，MDR)菌感染的增多等。现全球范围内大约有3千万左右的脓毒症患者，其中包括超过6百万的婴幼儿患者和超过10万的孕妇…。针对这一严峻形势，为了规范治疗，降低病死率，2004年美国和欧洲危重病协会倡议并组织了拯救脓毒症运动，提出了针对脓毒症的集束化治疗，重点之一就是抗菌药物的治疗。如何早期发现和有效治疗脓毒症是目前全球医学界面临的严峻考验，也是临床医务工作者迫切希望解决的难题。
1．当前脓毒症诊断和治疗的局限性：脓毒症是机体对感染的系统性反应，有下列4种表现中的2种及以上者可诊断为脓毒症：(1)体温>38'12或<36；(2)心率>90次／rain；(3)呼吸>20次／min或动脉二氧化碳分压(PaCO)<32mmHg(1mmHg=0．133kPa)；(4)血白细胞计数>12X10／L或<4×10／L，或未成熟中性粒细胞>10％_2J。但这些指标无特异性，在严重感染时，由于骨髓抑制，白细胞反而不升高，不能客观地反映感染的真实情况。受培养技术及标本采集时间等因素的影响，高度可疑脓毒症患者微生物学检测的阳性率仅为50％左右。临床医生在实际工作中很难鉴别脓毒症和其他非感染性炎症，常常不能及时明确感染的存在与否，既难以进行早期诊断和有效治疗，也无法进行病情评估、监测疾病进展及指导抗菌药物的使用。
2．血清降钙素原(procalcitonin，PCT)对脓毒症的早期诊断价值：对脓毒症患者进行早期诊断和及时治疗是改善预后的关键。脓毒症、严重脓毒症及感染性休克在发病初期给予恰当的治疗，对改善患者预后非常有效，但如果在进展为器官衰竭之后才开始治疗，病死率升高。在脓毒症发生后的最初6h内，有效的抗生素治疗每延迟1h，患者的病死率平均增加约7．6％。发生脓毒症后第1～2个小时开始抗生素治疗的生存率已降至70．5％；24h后才开始治疗的患者一般不再有效。
PCT对重症细菌感染和脓毒症具有反应快速及特异性高的优点。脓毒症起病后3～6h血清中PCT水平升高，8～24h达高峰，半衰期约为22～。细菌感染、严重创伤、大型手术、心源性休克及胰腺炎时可诱导PCT升高，而非细菌感染性疾病如病毒、真菌、寄生虫感染、肿瘤或自身免疫性疾病等的PCT水平维持在正常范围或者略有轻度增高。PCT的代谢很少或几乎不依赖肾脏，适用于肾功能衰竭或人工肾治疗的患者，且不受类固醇等药物的影响。PCT可以提高诊断的可靠性，有助于快速确定治疗方案。
Iapichino等的研究结果表明，PCT<0．43ug／L时，考虑为非感染性SIRS；PCT≥0．43L时，考虑为脓毒症；PCT≥1．58ug/L时，强烈支持严重脓毒症的诊断。PCT水平在严重脓毒症，尤其是血培养阳性患者或感染性休克患者显著升高。绝大多数脓毒症患者的PCT水平高于1～21ug／L，个别患者可能更高，但也有部分严重脓毒症患者的PCT水平较低，尤其在早期，可出现假阴性结果。对于高度可疑的患者，6～12h应进行复查。病程中PCT水平的动态变化比单次PCT值更有临床价值。
目前，有关PCT的研究已建立了长达10年的医学文献和临床经验数据库。在脓毒症新的PIRO分级概念中(P=predisposition，I=insult，R=response，O=organdysfunction)，PCT作为一种生物标志物已被列为脓毒症全身炎症反应的观察指标，在欧洲已广泛应用于诊断脓毒症和评价全身炎症反应。美国重症医学学院和美国传染病学会2008年在成人重症患者新出现的发热症状的评估中指出：血清PCT水平检测可用于鉴别感染是否为发热或脓毒症原因的辅助诊断工具(2级推荐)L22J。PCT水平的检测已获得世界范围内的广泛认同。
3．监测PCT有助于预估病情的严重程度：对疾病严重程度的准确评估有利于患者、家属及医务人员对预后的客观认识。早期发现患者的高死亡风险与正确的诊断对制定治疗方案同等重要。对于高死亡风险的患者，需立即在有适当设备的病房采取有效的综合性的器官保护性治疗，以改善患者的预后。PCT不仅可早期鉴别细菌和非细菌感染，且与细菌感染的程度相关，可作为重症细菌感染病情进展的标志物，而其他的感染标志物多缺乏这一特征。Fioretto等。发现，PCT水平与疾病的严重程度相关。对于入住ICU的重症社区获得性肺炎患者，人院48h内PCT>2g／L，预示着更易出现脓毒性休克、多器官功能障碍、急性呼吸窘迫综合征和弥漫性血管内凝血等感染相关并发症及高病死率。由于感染的进展是个动态的过程，初始PCT水平的绝对值不能完全反映疾病的预后。一方面，如能给予迅速有效的治疗，初始高PCT水平的患者仍可获得较好的疗效；另一方面，即使给予了有效的抗感染治疗，病情仍可在24～48h内加重，PCT水平的动态监测更有助于评估脓毒症患者的病情'。。Jensen等发现，PCT是与脓毒症患者预后相关的独立因素，患者PCT>1L且持续升高或维持在较高水平，则意味着高病死率；如果PCT高水平持续4d以上，提示预后不良。48～72h内PCT水平下降>30％～50％患者的存活率要高于PCT水平下降<50％的患者。
急性生理和慢性健康状况评分(acutephysiologyandchronichealthevaluation，APACHE—II)与序贯器官衰竭估计(sequentialorganfailureassessment，SOFA)评分可对危重症患者的病情进行客观、定量的评价，预测预后及其病死率，但由于计算较复杂，难以在临床广泛应用，更多地用于科研。文献报道，PCT水平的持续升高是伴随器官功能衰竭风险的信号，与SOFA评分密切相关。，其检测方法已标化，操作简易，实用，更便于临床评估患者的预后。
4．PCT对抗生素治疗脓毒症干预的指导作用：治疗脓毒症时如何选择抗生素是很棘手的问题，而方案的决策对患者的疾病转归有重要影响。目前，临床工作中对脓毒症患者抗生素的选择主要还是依靠经验，许多因素如患者的基础疾病、近期抗生素的使用情况以及是否分离到MDR菌等，在相当程度上影响了医生对治疗方案的选择。PCT的半衰期短，能快速反映病情变化，当脓毒症得到有效控制后，PCT水平很快降至0．5g／L以下。治疗后PCT下降意味着抗生素治疗方案正确，反之，PCT上升或者持续的PCT高值则表明抗生素治疗方案不恰当，需要调整。连续性检测PCT可监测脓毒症患者的病情，有助于根据病情变化制定更有效的治疗措施，为早期更改抗生素治疗方案提供建议，当血培养结果阴性或反馈延迟时尤为重要。
把检测PCT水平加入到脓毒症诊治的决策树中，在ICU内连续性监测PCT水平，在疗效相同的情况下，可明显缩短抗生素的使用时间(2～3．5d)和患者入住ICU的时间。当PCT降至约1g／L左右或原有峰值的80％，同时临床症状改善时，可作为安全停用抗生素的分界线。根据PCT水平变化减少抗生素的使用，并不影响严重脓毒症和感染性休克患者的预后。上述的研究结果提示，通过监测PCT，既可减少抗菌药物的使用和暴露，缩短住院时间，减少医疗费用，又不影响患者的生存质量，并可指导抗菌药物的合理使用和管理。长远来看，有利于减轻细菌耐药的巨大压力。
值得关注的是，近期进行的一项关于脓毒症的大样本研究，根据PCT水平指导抗生素升级治疗，不但没有增加患者的存活率，反而增加肾功能衰竭的风险及延长了ICU的入住时间。但该研究未能说明究竟是PCT不能有效评估高危患者，还是诊断和治疗的策略或其他的干预措施不恰当所导至。是否能根据PCT水平的变化来为脓毒症患者制定更恰当的个体化治疗方案，并为实施下一步的干预措施提供决策支持，尚缺乏更多的长期的干预性研究。
5．PCT与其他生物标志物在脓毒症的比较：近年来研究者们对PCT与C反应蛋白、白介素、髓样细胞触发受体一1(TREM一1)、肿瘤坏死因子等各种生物标志物进行了大量的比较研究后发现，PCT是现有的实验室指标中早期诊断脓毒症最有效的指标，也是鉴别脓毒症与其他非细菌性全身炎症反应的最佳标志物”，与其他生物标志物相比，PCT对重症细菌感染和脓毒症具有反应快速、特异性高的优点。
C反应蛋白的诱导和清除动力学明显比PCT慢，已经无法满足现今的脓毒症的诊断要求，与脓毒症的严重程度缺乏相关性J，与PCT比较其特异性较低，自身免疫性疾病或很小的外科手术均可引起C反应蛋白升高，一项荟萃分析结果也证实了PCT比C反应蛋白的优越性。IL一6的特异性比PCT低，病毒感染、自身免疫性疾病及创伤均可诱导IL．6升高，而且标本的容器及处理过程均可能导至IL一6升高，但IL-6水平与疾病的严重程度有较好的相关性，与疾病的预后相关性也较好J。TREM一1是新近发现的免疫球蛋白超家族受体，在脓毒症早期诊断、严重程度评价等方面具有较高的价值，监测其动态变化也有助于判断脓毒症的病情变化和转归，目前在脓毒症的诊断方面与PCT的比较研究较少，最新的一项研究帅认为TREM．1、C反应蛋白和PCT均有助于脓毒症的早期诊断，TREM一1的特异性和敏感性最高，但还有待更多的临床研究进一步证实。
PCT不仅是重要的炎症标志物，还参与炎症反应。体外实验结果显示，PCT是脓毒症的毒力因子，可增加白细胞衍生的细胞因子，影响白细胞的迁移及促使一氧化氮分泌等。脓毒症时，机体分泌的炎症因子部分是有益的，但如果过度表达，反而导至病情加重，甚至引起死亡。叙利亚仓鼠和约克夏猪大肠杆菌脓毒症动物模型均发现，PCT可增加动物的死亡，PCT中和抗体则可改善症状，提高生存率。由于PCT水平可在人体内持续较长时间，使这一疗法在人体中应用成为可能，为脓毒症的新疗法提供了科学的依据。
综上所述，PCT半衰期短，特异性高，对于脓毒症、严重脓毒症和感染性休克的早期诊断、病情评估和合理用药均有重要的参考价值。在治疗过程中连续监测PCT水平，能及时评估疗效，调整治疗方案，指导抗生素的正确使用。临床工作中，结合PCT、C反应蛋白、白细胞计数及患者的临床疾病程度评分进行综合性分析，将更有助于对重症细菌感染患者进行早期诊断，合理使用抗菌药物，减少细菌耐药。PCT单克隆抗体有望为脓毒症的治疗开辟新的前景。
呼吸道感染是临床最常见的疾病之一，在下期文章中将详细介绍PCT在社区获得性肺炎、重症肺炎诊疗方面的相关临床研究及具体应用。