C反应蛋白与冠心病关系研究进展

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随着人民生活水平的提高和生活节奏的加快,冠心病已逐渐成为21世纪威胁人类健康的头号杀手,冠心病危险因子除已知的血脂异常、高血压、吸烟、糖尿病、家族史、肥胖和缺乏运动之外,已经证实还有一些危险因子。炎症与冠状动脉粥样硬化关系的研究始于上个世纪90年代,大量的基础和临床研究均证实炎症在动脉粥样硬化的形成发展及演变过程中起着至关重要的作用,可能是造成斑块不稳定、斑块破裂的主要因素,随之炎症与冠心病的关系成为研究热点。C反应蛋白(CRP)作为炎症反应的最理想标记物近年来的研究越来越多。
1CRP的结构、来源及作用CRP是一种糖蛋白,于1930年由Tlet和 Francis首先发现,因能与肺炎球菌菌体的C多糖起沉淀反应而得名。其单体分子量为21000,在血液循环中呈五倍体。CRP是物种进化过程中保留在大多数脊椎动物中的急性期反应蛋白2,主要由肝细胞、可能还有平滑肌细胞和巨噬细胞在炎性细胞活素(如白介素1和白介素6)刺激下产生1,CRP在正常情况下以微量形式存在于健康人血清中,无感染的健康成人CRP正常范围一般在2mg/L以下,炎症急性期可高达正常值的1000倍。CRP在炎症损伤的6~8h内迅速升高,48-72h达高峰,血浆半衰期约19h,在健康和疾病稳定状态下,其血浆水平基本保持不变。CRP还具有可反复化验血浓度相对稳定、敏感易于检测等特点,因此是目前临床反映炎症状态的最好指标。CRP参与局部或全身的炎症反应,当体内炎症处于急性活动期时,肝脏合成CRP明显增加。CRP增高临床可见于各种急性期感染、炎症性疾病、组织坏死、外伤、恶性肿瘤和长期饮酒者等。研究显示CRP还是脑卒中、冠心病、外周血管病和猝死等血管事件的强预测因子。
2CRP是冠心病的独立危险因子之一即使没有血脂异常、高血压、吸烟史、糖尿病或冠心病家族史,CRP也是冠心病的独立预测因子。一些在健康人群中的研究发现CRP是心肌梗死(MI)的危险因子5。检测CRP可以提高冠心病传统危险因子的预测价值°。美国CDC和AHA专家小组报告,检测CRP可能对评估冠心病危险度及其一级预防有重要的作用:血清CRP浓度1~3mg/L为一般危险,>3mg/L预示着危险度增加,>10mg/L预示着可能有它的急性炎性疾病。Cushman等在一项包括3971名无心脏病的老年人群的前瞻性研究中发现,CRP预测未来十年冠心病发病率的价值独立于其它危险因子。仅有少数研究对CRP作为冠心病的预测因子提出质疑。由于CRP主要受炎症影响且血清浓度一般相对稳定,具有敏感经济易行等优点,不少学者建议将CRP测定作为心血管疾病的检测项目之CRP原本是一个非特异的炎症标记物,但最近的许多研究提示CRP可能在冠状动脉粥样硬化的形成、发展和演变过程中起着直接的病理生理作用,其机制包括:使内皮细胞功能失调、促进泡沫细胞的形成、抑制内皮祖细胞的生存和分化、以及激活粥样斑块内膜和缺血心肌中的补体9。CRP也是急性冠脉综合征(ACS)斑块破裂的决定因素,且能促进血栓形成。循环中的CRP通常在ACS升高,是易损斑块炎症反应的标志。在冠状动脉造影证实的冠心病患者中血清CRP含量是正常的两倍,MI患者是正常人的四倍。研究发现人类早期冠状动脉粥样硬化斑块中既有大量CRP沉积,尸检患者的动脉粥样斑块中CRP的mRNA和CRP也增高。
在稳定型心绞痛患者中,CRP水平与冠状动脉狭窄程度呈正相关,而与患者的活动能力呈负相关出在不稳定型心纹痛(UAP)患者中,由于炎症的激活直接导至白介素等生成增加,并刺激肝脏产生CRP此CRP明显增高,另外不稳定斑块内的CRP也可能通过冠脉循环使血浆CRP增高。一些ACS患者CRP升高持续达3个月,而另一些ACS患者在住院期间CRP慢慢下降。Sano等通过血管内超声证实急性心肌梗死(AM)患者CRP升高和斑块破裂相关。肌钙蛋白和CRP存在相关性,ACS中无明显心肌坏死者CRP升高的原因不明,可能和斑块不稳定或常规化验检测不到的心肌微小坏死有关。血浆CRP增高是冠脉复杂病变的独立预测因子,且预示着斑块的不稳定和临床预后不良,UAP患者1年的心血管事件明显增加。检测CRP能够识别死亡率和M率高的严重UAP,研究发现非ST段抬高M或UAP患者人院时CRP升高者30d的死亡和非致命性MI增加1.5倍,长期死亡率也增加。若出院时CRP>3mg/L则在1年内由于ACS重新住院率也明显增高。在一个非ST段抬高ACS患者早期介入治疗的前磨性研究中入院时CRP>10mg/L和随后20个月的死亡危险增加有关。CRP还可以鉴别出肌钙蛋白T阴性(<0.2g/L)而死亡率高的患者。CRP水平与AMI的预后有关,可以预测M后急性期伴心绞痛患者冠脉事件再发的危险,伴有并发症的M患者CRP升高的幅度更大。ACS患者CRP持续升高预示着死亡的危险性增加。在PROVEIT-TIM研究中,用阿托伐他汀或诺伐他汀使CRP降至<2mg/L和CRP>2mgL相比死亡率和再梗死率均明显下降,且这一结果独d和4个月的CRP水平和长期预后独立相关,建议ACS后最好将CRP降至1mgL以下。CRP还是2型糖尿病人冠心病死亡的独立危险因子。ACS患者入院后14d死亡的其血清CRP为72.1mg/L,而存活着为12.9mg/L。CRP还是AMI后心脏破裂的一种敏感的预测因子,心脏破裂与局部心脏炎症有关,血清高水平的CRP往往预示着心脏破裂的危险,当CRP>200mg/L预测心脏破裂的敏感性为89%,特异性为96%。
4CRP与冠状动脉介入术冠心病患者介入术前CRP水平是术后急性并发症和晚期心血管事件的强预测因子,且独立于其它危险因子。术前较低的CRP水平提示预后良好,而术前CRP水平较高的患者住院期间的心血管事件发生率较高。术前CRP升高反映了一种低水平的炎症状态,是支架置入后急性期和6个月心性事件的独立预测因子。在GENERATION研究的4年结果显示,冠脉支架术前CRP水平明显与术后肌酸激酶同工酶峰值证明术前CRP增高是介入术后肌钙蛋白1增高的独决定因素,而肌钙蛋白I水平也与患者的预后密切相关。在支架置入过程中,由CRP代表的炎症反应可能使粥样碎片引起的微栓塞增加,导至心肌细胞坏死。术前炎症反应越明显,介入术后的长期预后越差。Yip等研究发现AM直接冠状动脉介入术术前的CRP水平和术后30d预后密切相关。Palmerini等研究表明,无保护左主干支架术前CRP增高者预示着术后9个月的死亡和MI增加,建议术前用CRP进行炎症危险评估,选择低危患者进行冠状动脉介人术。故介入术前CRP的检测可以为患者提供一种危险分层,并对高危患者加强抗炎、抗血小板和抗凝等治疗。冠脉介入治疗术后24hCRP明显升高,48~72h达高峰,且冠脉介入治疗术后CRP升高与死亡率及总心脏事件率显著有关。既往认为CRP主要由肝脏产生,反映了一个系统的炎症反应,最近有研究显示粥样硬化斑块和损伤的冠脉壁是介入治疗后CRP增高的来源1,主要由局部的冠脉平滑肌产生1,Bemz等1则认为介入术后炎症反应是心肌损伤的结果,一些研究认为病原体感染与冠心病有关并引起介入术后的CRP升高,而Saleh等则认为介入术后CRP升高与肌钙蛋白释放和病原体感染无关,而与支架置入相关,且支架置入较单纯球囊扩张CRP升高明显。Dibra等21发现介入术后CRP增高者近期和远期心脏事件发生率均增加提示术后CRP升高对选择性冠脉内支架术患者近期和远期预后有一定预测价值。
关于介入治疗术前术后CRP浓度与再狭窄的关系有很多研究,最初的研究显示术前CRP增高术后再狭窄率也高,后来研究发现支架术后再狭窄与基线的CRP浓度无关3,而与介入治疗术后的炎症反应相关,Dia等认为介人术后CRP较术前增高值与再狭窄相关性更密切。最近的药物支架和金属裸支架对照研究显示,介入术后CRP增高仅与裸支架6个月的再狭窄相关03。CRP是炎症反应的敏感指标术后CRP升高提示血管内膜损伤后炎症反应显著,炎症反应所致新生内膜增厚可能是再狭窄形成的机制
5高CRP时的对策已有大量研究显示阿司匹林和他汀类降脂药对升高的CRP有减低作用,且强化他汀治疗和多种冠心病危险因素的综合控制能使CRP进一步减低2,从而使心性事件的发生率减少。另有研究显示血管紧张素转换酶抑制剂、氯吡格雷、血小板b/a受体拮抗剂阿昔单抗以及选择性环氧化酶2抑制剂rofecoxib3也有同样的作用。Hung等用抗痉拿药钙拮抗剂和硝酸酯类药治疗血管痉挛性冠心病3个月后,血浆CRP明显降低。Versaci等"用大剂量的氢化泼尼松治疗支架术后72h血浆CRP增高的患者,结果再狭窄率和临床事件率均减少。而雌激素和孕激素则能明显升高女性冠心病患者的CRP。