糖化血红蛋白在妊娠期糖尿病诊治中的应用

萝卜涨价了

【摘要】目的探讨糖化血红蛋白(glycosylatedhemoglobin，HbAlc)在妊娠期糖尿病(gestationaldiabetesmellitus，GDM)病情程度评价、胰岛素使用及新生儿出生体重预测方面的指导价值。方法收集2005年1月1日至2011年8月31日于北京大学第一医院分娩的GDM孕妇中测定HbAlc者1074例的资料，75g口服葡萄糖耐量试验(oralglucosetolerancetest，OGTT)空腹、1和2h血糖诊断界值分别为5．1、10．0及8．5mmol／L，3点中任何1点血糖达到或者超过界值即诊断为GDM。采用Pearson相关分析探讨HbAlc与OGTT空腹、1和2h血糖水平之间的关系；采用受试者工作特性(receiveroperatingcharacteristic，ROC)曲线及Logistic回归分析HbA1c预测GDM孕妇需要使用胰岛素治疗及新生儿出生体重的效力。结果1074例GDM孕妇平均年龄为(31．8±4．O)岁，均于妊娠中、晚期行OGTT，平均孕周为(27．6±3．4)周，其中，空腹、1和2h平均血糖分别为(5．2±0．7)、(10．9士1．4)及(9．4±1．5)mmol／L。初次检测HbAlc的孕周为(31．8±4．3)周，HbAlc为(5．57士0．48)。(1)HbAlc与OGTT血糖水平的关系：726例孕妇在OGTT后1个月内进行了HbA1c检测，HbA1c为(5．54±0．47)。1点血糖异常者159例，HbA1c为(5．34±0．41)，低于2点血糖异常者[293例，HbAlc为(5．47±0．41)](t一3．025，P<0．01)；2点血糖异常者HbAlc低于3点血糖异常者[228例，HbA1c为(5．71±0．46)](t一6．399，P<0．01)。HbAlc水平预测GDM需要胰岛素治疗的ROC曲线下面积为0．713，当HbA1c为5．67时，预测GDM需要胰岛素治疗的敏感性与特异性分别为57．8％及75．5％。两因素Logistic回归分析示OR一6．847，95CI：4．588～10．218，P<0．01。(3)妊娠晚期HbAlc与新生儿出生体重的关系：大于胎龄儿组(290例，344次)HbAle为(5．75士0．52)，高于非大于胎龄儿组[763例，814次，HbAlc为(5．54±0．42)](一6．845，P<0．01。巨大儿组(93例，117次)HbA1c为(5．88±0．53)，高于非巨大儿组1-960例，1041次，HbAlc为(5．57±0．45)](一5．990，P<0．01)。HbAlc预测巨大儿的ROC曲线下面积为0．675。当HbAlc为5．85时，预测巨大儿的敏感性与特异性分别为5O．4及79．8。两因素Logistic回归分析示OR一3．299，95CI：2．237～4．865，P

妊娠期糖尿病(gestationaldiabetesmellitus，GDM)是指妊娠期发生的不同程度的糖代谢异常，是妊娠期常见并发症之一。GDM与围产期不良结局密切相关。2010年国际糖尿病和妊娠研究组(InternationalAssociationofDiabetesandPregnancyStudyGroups，IADPSG)推出GDM诊断新标准，更多轻度血糖异常者被诊断口]。自2011年开始，我国也陆续采用该诊断标准。糖化血红蛋白(glycosylatedhemoglobin，HbAlc)作为评估长期血糖控制状况的金标准，广泛应用于GDM孕妇的血糖监测及管理中，在病情评价、指导治疗及妊娠结局评价等方面均有一定价值，但国内有关HbA1c在GDM规范管理过程中作用的大规模研究较少。本研究旨在探讨HbAlc在新标准诊断的GDM孕妇中的诊疗价值。

资料与方法

一、研究对象

2005年1月1日至2011年8月31日，在北京大学第一医院妇产科产前检查并分娩，且检测了HbAlc的GDM孕妇共1074例纳入研究。妊娠期空腹血浆葡萄糖(fastingplasmaglucose，FPG)≥7．0mmol／L和(或)妊娠早期HbA1c≥6．5％的孕妇诊断为糖尿病(diabetesmellitus，DM)合并妊娠，不纳入本研究。

二、诊断标准

1．GDM诊断标准：75g口服葡萄糖耐量试验(oralglucosetolerancetest，OGTT)空腹、1和2h血糖诊断界值分别为5．1、10．0及8．5mmol／L，3点中任何1点血糖达到或者超过界值即诊断为GDME

2．大于胎龄儿(1argeforgestationatage，LGA)的诊断标准：新生儿出生体重大于该胎龄正常体重第90百分位者诊断为LGAl_3]。

3．巨大儿的诊断标准：出生体重≥4000g的新生儿。

三、研究方法

回顾性收集研究对象的资料，包括年龄、孕次、产次、行OGTT孕周、OGTT3点血糖值、测定HbAlc孕周、HbAlc值、治疗方式、单胎新生儿的胎龄及出生体重。HbAlc由北京大学第一医院内分泌实验室测定，测定方法为高效液相色谱法。

分析HbAlc与OGTT血糖异常、GDM胰岛素使用及新生儿出生体重的关系。

四、统计学分析

采用SPSS14．0软件进行数据分析。正态分布计量资料用均数±标准差(±s)描述，组间差异比较采用两独立样本t检验，数据的相关性采用Pearson相关分析。采用受试者工作特性(receiveroperatingcharacteristic，ROC)曲线及两因素Logistic回归分析HbAlc预测胰岛素应用及新生儿出生体重的效力。P<0．05为差异有统计学意义。

结果一、一般临床资料

1074例GDM孕妇的平均年龄为(31．8±4．O)岁，均于妊娠中、晚期行OGTT，GDM的诊断孕周为(27．6±3．4)周，其中空腹、1和2h平均血糖分别为(5．2±0．7)、(10．9±1．4)及(9．4±1．5)mmol／L。初次检测HbAlc的孕周为(31．8±4．3)周，HbAlc为(5．57±0．48)。27．8(299／1074)的孕妇需要胰岛素控制血糖，其余为饮食控制。单胎妊娠孕妇1053例，新生儿胎龄为(38．7±1．3)周，出生体重为(3351±500)g，LGA及巨大儿分别占27．5(29o／1053)及8．8(93／1053)。

二、HbA1c与0GTT3点血糖的相关性

共726例孕妇在OGTT后1个月内进行了HbA1c检测，HbAlc水平为(5．54±0．47)。其中测定空腹、1及2h血糖者分别为724、681及682例(在施行2010年IADPSGOGTT诊断标准前，GDM筛查为两步法。所以一部分孕妇是葡萄糖负荷试验异常，通过再次测定空腹血糖异常而诊断的GDM，因此测定空腹血糖的人数多于后两项。另外，还存在回顾性研究中资料部分缺失的情况)。回归分析发现，HbAlc水平与OGTT3点血糖均线性相关。见表1。

OGTT3点血糖值均测定者680例，1点血糖异常者159例，HbAlc为(5．34±0．41)，低于2点血糖异常者[293例，HbAlc为(5．47±0．41)9／6]，差异有统计学意义(t一3．025，P<0．01)；2点血糖异常者HbAlc低于3点血糖异常者Eels例，HbA1C为(5．7l_-4-0．46)]，差异有统计学意义(t一6．399，P<0．01)。

三、HbAlc与GDM患者胰岛素使用的关系

将孕妇按照是否使用胰岛素分为2组，使用胰岛素的299例孕妇HbA1C为(5．78±0．58)，高于不需要胰岛素治疗者[775例，HbA1C为(5．42±0．37)](一9．431，P<0．01)。HbA1C水平预测GDM患者需要胰岛素治疗的ROC曲线下面积为0．713，当HbA1C为5．67时，预测GDM患者需要胰岛素治疗的敏感性与特异性最高，分别为57．8及75．5。两因素Logistic回归分析示OR一6．847，95CI：4．588～10．218，P％0．01。

四、HbA1C与新生儿出生体重的关系

053例单胎妊娠孕妇中，984例足月分娩，妊娠期共测定HbAlc1312次，其中<28周、～31周、～35周、≥36周分别为154、398、240及520例次。28周前HbAlc与新生儿出生体重不相关，28周后HbAlc与新生儿出生体重线性相关，且随着孕周增加相关性增强(P

1．妊娠晚期HbA1c与LGA的关系：LGA组(290例，344次)HbA1C为(5．75±0．52)，高于非LGA组[763例，814次，HbAlc为(5．54±0．42)](t一6．845，P<0．01)。HbA1C预测LGA的ROC曲线下面积为0．626。当HbA1C为5．759／6时，预测LGA的敏感性与特异性最高，分别为44．8及73．8。两因素Logistic回归分析示OR一2．187，95C：2．097～3．783，P<0．01。

2．妊娠晚期HbA1C与巨大儿的关系：巨大儿组(93例，1l7次)HbA1c为(5．88±0．53)，高于非巨大儿组[960例，1041次，HbAlc为(5．57±0．45)](t一5．990，P<0．01)。HbA1C预测巨大儿的R0C曲线下面积为0．575。当HbAlc为5．85时，预测巨大儿的敏感性与特异性最高，分别为50．4及79．8。两因素Logistic回归分析示OR一3．299，95CI：2．237～4．865。

讨论一、HbA1c与OGTT各点血糖的相关性

HbA1c为葡萄糖与血红蛋白反应的产物，反映了近120d(红细胞寿命)的平均血糖水平。研究发现，取血前1、2、3～4个月的血糖水平对HbAlc的影响分别为5O、25％及25_-4]。本研究中，距离OGTT后1个月内HbAlc水平与OGTT各点血糖均呈直线相关，HbA1c水平随着OGTT血糖异常个数增加而增加，提示HbA112水平与GDM的病情轻重存在相关性。

在非妊娠人群，HbAlc与血糖水平呈正相关。有研究指出，人群中HbA1c与OGTT空腹、2h血糖相关(r分别为0．57和0．35，P均<0．01)，在糖尿病患者中两者的相关性更强(r分别为0．71和0．79，P均<0．01)E5J。在GDM人群中，HbA1C与餐前、餐后血糖均显著正相关(r分别为0．63和0．65，P均<0．01)E63。本研究亦发现，在GDM患者中HbAlc与OGTT各点血糖值正相关，但相关性小于上述报道中的非妊娠期的糖尿病人群。提示，在血糖异常程度高的人群中，HbA1C与血糖水平可能更相关。

关于HbAlc在GDM筛查中的价值，有学者亦进行过探讨。研究发现，当HbAlc为5．5时，对于GDM的漏诊率及误诊率分别为27．2和34，敏感性优于特异性_7]。而且，GDM孕妇与正常孕妇HbAlc值基本重合_8]。Mosca等[9]的研究得出相似结果，提示HbAlc在GDM筛查中的价值有限。本研究为回顾性分析，缺少妊娠期正常人群的HbAlc水平，所以无法进行上述分析。但是通过HbAlc与OGTT各点血糖的线性回归分析发现，HbAlc与OGTT各点血糖值之间有弱的相关性，用作GDM筛查可能会导至较高的误诊率及漏诊率。健康孕妇HbAlc的95Cj为4．1～5．9l9]、3．3～5．7Eao3及4．8～5．6[“]。本研究中GDM孕妇()GTT后1个月内HbAlc的平均水平为(5．54±O．47)，范围为4．6O～6．48，与上述正常值有较大程度的重叠。另外，行HbA1c测定的人群并非整个GDM人群，其中()GTT2点及3点血糖异常者占多数(76．6，521／68o)。可以推测，在GDM人群中，HbA1C的水平会更低，与正常值出现更大的重合，提示其不适于GDM的筛查。

诊断GDM后，哪些GDM孕妇行HbAlc检测可以既达到病情管理的作用，又能减少不必要的医疗资源浪费，目前并没有相关指南，而本研究由于方法所限，也尚不能得出相关结论。

二、HbAlc与胰岛素使用的关系

GDM病情监测和干预是减少母儿并发症的有效手段，目前临床上最常见的血糖监测方法包括患者利用血糖仪进行的自我血糖监测及HbA1C测定。

多因素回归分析发现，糖尿病家族史、肥胖、OGTT异常血糖值个数及HbA1C水平有预测GDM患者需胰岛素治疗的作用，其中HbAlc的预测价值最高(OR一2．63，95CI：1．66～4．17，P<0．01)[1。杨慧霞等分析了妊娠合并糖代谢异常患者HbAlc与胰岛素使用的相关性，指出胰岛素治疗组的HbAlc水平显著高于饮食治疗组，胰岛素用量与HbA1C水平呈正相关。本研究发现，HbAlc对胰岛素的使用有一定的预测价值，与上述研究结果一致。且随着HbA1c水平的升高，其预测胰岛素使用的特异性增高，即误诊率降低。HbAlc水平较高，提示病情较重，胎儿高血糖暴露时间更久，可能需要更严密的血糖监测来评价病情。但是当HbAlc水平较低时，需要警惕HbAlc因血糖异常发生时间短而不能及时反映血糖水平的情况，从而避免漏诊。

三、HbA1C与新生儿出生体重的关系

GDM孕妇更容易分娩巨大儿及IGA，主要机制在于高血糖持续通过胎盘可引起胎儿高血糖，刺激胎儿胰岛素分泌增加，导至胎儿高胰岛素血症，胎儿生长加速。但HbAlc与新生儿出生体重、巨大胎儿及LGA的关系，目前的研究结论并不一致。

研究发现，GDM孕妇诊断GDM时(平均妊娠28周)的HbA1C水平与新生儿出生体重相关(r=0．11，P<0．05)[]。妊娠中期HbA1c水平升高，LGA发生风险增加(OR一2．76，95CI：0．83～9．22)，但差异无统计学意义(P>0．05)_1。新生儿出生体重随妊娠中晚期HbA1c水平增加而增加，以6．5为界，新生儿出生体重百分位数分别为(78．9±29．2)和(90．2±8．6)，但HbA1c与新生儿出生体重之间无线性关系，与赵怿等口研究结果一致。

本研究根据HbA1c测定孕周分别进行分析发现，妊娠早、中期HbA1c与新生儿出生体重不相关，妊娠晚期HbAlc与新生儿体重相关，且随着孕周增加两者相关性增强。赵怿等口的研究也指出，巨大儿与妊娠早中期的血糖水平可能无关，而GDM孕妇的规范血糖管理会影响新生儿出生体重。妊娠早中期检测HbA1c，距离分娩时间较远，较严重的血糖异常在早期即识别并开始规范管理，对妊娠结局有积极作用；而轻微的血糖异常可能被忽视，而在妊娠晚期表现出不良影响。

本研究还发现，当妊娠晚期HbA1c分别为5。75及5．859／6时，对LGA及巨大儿的预测有较高的敏感性及特异性，对GDM患者妊娠晚期HbA1c控制水平有一定的指导意义。必须指出，新生儿出生体重与多种因素相关，如遗传、宫内营养、胎盘功能等，HbA1c仅代表血糖对胎儿的影响，所以在预测胎儿体重方面依然存在很大不足。

本研究显示，HbA1c水平可提示GDM病情轻重，对需要使用胰岛素治疗有预测价值。妊娠晚期HbAlc对LGA及巨大儿的发生有预测价值。尤其当HbAlc水平较高时，在临床中需加强监测，积极控制血糖水平。同时也需警惕由于血糖异常发生时间短，HbA1c不能及时反映血糖变化的情况，从而避免漏诊。