疫苗也“撒野” 究竟为哪般

幸福侠侣

民间有句俗语：“孩子出过疹和痘，才算解了阎王扣。”这里的痘指天花，疹就是指麻疹。这句俗语，已经随着疫苗的使用逐渐被人遗忘，由此可见疫苗是人类对抗疾病的利器。

然而，这把利器有时候是把双刃剑——16幅照片，15个患儿，其中两个孩子已经离开人世。《南方都市报》用一种我们最不愿意看到的方式，把疫苗鲜有的、残酷的另一面——不良反应导致的疫苗后遗症呈现到我们大多数人面前。

谓之鲜有，的确，根据美国1991～2001年对27种常规疫苗的统计，我国的不良反应报告率仅仅百万分之一二，且绝大多数不良反应可自愈，不会引起机体组织器官损害；谓之残酷，那些被恶魔“抽中”的孩子患上各种疫苗后遗症，大都留下终身残疾，这对孩子对家庭，都是百分之一百的苦难。

据统计，中国每年疫苗预防接种达10亿剂次，每个新生儿在出生24小时内就开始打预防针，人一生中至少要打12种疫苗。可以想见，尽管疫苗不良反应率极低，但乘以这个天文数字，也足可见其不可忽视。

而今，人们正在积极探索亚单位疫苗、DNA疫苗等新型疫苗，以期找到打破疫苗后遗症魔咒的“法门”。国家“千人计划”学者、复旦大学病原微生物研究所所长姜世勃在接受《中国科学报》记者采访时说，新型疫苗有望克服传统疫苗的不安全和低免疫原性等缺点。

不能因噎废食

人们最早使用疫苗注射防治流行病的证据，可溯源至对天花的种痘技术，这项技术可能起源自中国文明。有医书记载显示，早在唐代即有“江南赵氏始传鼻苗种痘之法”，且“种痘者八九千人，其莫救者，二三十耳。”

按照这个比例，种痘的成功率已经达到99.8%的水平。据考实际上此做法的死亡率达1%～2%，但仍显示该技术对天花的预防颇有成效。据推测种痘术可能使用的是毒性较低的天花，使欲免疫天花之受试者接触患者的脓状囊疱。

随后这项技术沿“丝绸之路”传播开来，18世纪初种痘技术经由君士坦丁堡引入西方。1760年，丹尼尔•伯努利成功地让世人发现，尽管种痘技术有其危险，仍能使人们的平均寿命延长三年。

在英国，内科医生爱德华•詹纳（Edward Jenner）听闻民间普遍相信牛痘可以预防人类天花，引起了他极大的好奇，并于1796年对一名儿童接种由感染牛痘的农妇手中抽取的脓汁作为疫苗。三个月后，他将天花接种至儿童身上，证实了该儿童对天花免疫，这个方法因此传遍整个欧洲。

近代微生物学的奠基人、法国微生物学家路易斯•巴斯德（Louis Pasteur）进一步阐释了接种的意义和目的，与其同事一起将微生物和该疾病的关系确立。同时巴斯德致力于改良接种技术，随后于1881年5月5日成功研发绵羊的霍乱疫苗，并于1885年6月6日让一位儿童接受疯牛病疫苗的注射——这被认为是人类史上第一剂疫苗。

如今，人们已经可以利用疫苗预防乙肝、流感、结核病等多种曾经肆虐的传染病，如从1882年发现结核菌以来，至少2亿人被结核病夺去生命。接种疫苗使得人类在与传染病的斗争中占据上风。以北京为例，截止2012年，已经连续28年无脊髓灰质炎病例发生，连续17年无白喉发生，连续5年无乙脑发生。

值得提出的是，20世纪末开始，免疫学家发现疫苗除预防作用外，还有用于治疗的可能性，并发展出相关的研究理论和实际用途。

“疫苗旨在激发人体的免疫反应，是我们对抗疾病的最可靠的方式。”北京民海生物科技有限公司研发中心项目经理林福玉对记者说，越来越多的疾病呼唤预防和治疗性疫苗的研发和生产，疫苗的应用范围和深度将会进一步拓展。

接受《中国科学报》采访的专家纷纷表示，在人类当前以及可预见到的未来与疾病的斗争中，疫苗将一直是“当然之选”。

另外，疫苗在避免引起社会恐慌、节约医疗成本等方面，起着无可替代的作用。

“从10年前的SARS，到最近在中国发生的H7N9禽流感和在中东发生的MERS-CoV（中东呼吸道综合症，又称类SARS病）流行，都因为缺乏相应的疫苗而造成人们恐慌。这一点就证明了疫苗在人类对抗疾病中的重要作用。”姜世勃对疫苗的社会效益非常肯定。

林福玉则指出，目前许多重大疾病的医疗费用，要远超疫苗研发所需的投入。他说，加大对疫苗研发投入的力度，其目的就是减轻未来医疗负担。

“做最好疫苗，为社会健康。”林福玉说，这是疫苗研发、生产单位应当承担的社会责任，“疫苗的社会效益是无法估量的。”

疫苗的风险

“是药三分毒”，疫苗也不例外。

“任何用于人体的药品都会有一定的不良反应，而不单单是疫苗。” 一位从事流行病学和预防医学研究近20年的专家在接受《中国科学报》采访时说，实际上，轻微的疫苗不良反应是普遍存在的。

“疫苗通过引起接种部位局部‘炎症反应’而达到诱导保护性的免疫效果，在一定程度上来说，‘炎症反应’越明显的疫苗其保护效果可能越好。”这位不愿透露姓名的专家告诉记者，不良反应的强弱与疫苗抗原本身特性、生产工艺中对杂质的控制清除情况以及接种者体质的差异都有关系。

他说，“真正应该关注的是疫苗引起的、导致严重后果的异常反应。”

根据2005年3月24日发布的中华人民共和国国务院令第434号《疫苗流通和预防接种管理条例》，异常反应是指合格的疫苗在实施规范接种过程中或者实施规范接种后造成受种者机体组织器官、功能损害，相关各方均无过错的药品不良反应。

受访专家均表示，疫苗的不良反应是其本身的“固有属性”。

“病毒不像细菌可以在培养基里繁殖，它必须依靠细胞生产。”林福玉解释说，生产病毒的过程难以做到严格无杂质，而且“到后来的工程细胞，也会存在一些这样那样的问题，是生产过程中固有的”。

他举了个例子：最原始的制备流感灭活疫苗的病毒是用鸡胚培养的，完全去除鸡蛋中的蛋白就无法实现。而且，如果受种者对鸡蛋过敏，接种该疫苗也可能会引起不良反应。因此他建议，如果对疫苗相关成分有类似过敏史，尽量不要接种该疫苗。

流行病与预防医学专家告诉记者，异常反应作为疫苗的“固有属性”，使得疫苗没有“绝对的安全”，但有一点似乎可以肯定：灭活疫苗比减毒活疫苗安全性高些。

究其原因，减毒活疫苗是病原体毒性减弱，且能够保持病毒的免疫原性的“活疫苗”，存在潜在的致病危险。

林福玉做了一个合理假设：“它可能是通过基因改变使之毒性降低，但如果受种者体内感染野生病毒或其他病毒，接种的疫苗与野生的病毒有可能发生重配，减毒疫苗将可能恢复成野生型病毒，获得致病性。”

“一般而言，灭活疫苗与减毒活疫苗相比，由于不存在‘返祖现象’（病毒在体内复制以及减毒株变异导致毒力反复的风险），产生异常反应的可能性更小一些。” 不愿透露姓名的专家告诉记者。

“但从接种的便捷性、保护效果来看，许多减毒活疫苗优于灭活疫苗。”他说，对疫苗安全性和有效性、便捷性的权衡，因病、因人、因时、因地应各有侧重。对于免疫功能低下的人群（比如先天性免疫缺陷、肿瘤病人、艾滋病感染者），接种含有活微生物体的疫苗需要谨慎，特别是卡介苗、脊灰减活疫苗、黄热病疫苗。

林福玉认为，从生产工艺和过程上，减毒活疫苗安全性应有充分的保障。

“减毒疫苗需要一个长期的过程，要通过动物实验、临床试验等各方面的检测之后，才可以用于疫苗制备和生产。”

如果说降低甚至杜绝疫苗异常反应需要未来更多的努力，而当前最应做的，是加强对不合格疫苗的监管和在疫苗流通环节中的管控。

“失效、不合格疫苗绝对不能投放到市场。”林福玉说，“疫苗本身来讲，成本并不高，如果出现问题，该报废一定要报废掉。”

同样值得注意的是，从疫苗出库到接种到受种者身上，中间有许多环节，如冷链运输、投放的管控也非常重要。他透露说，哈佛大学正在研制不需要冷链的疫苗，但是距离应用尚待时日。

新型疫苗的新希望

令人欣慰的是，分子免疫学的日新月异、微生物基因组研究的不断完善、生物信息学的发展，正助力亚单位疫苗、活载体疫苗、核酸疫苗等新型疫苗的研制。专家表示，未来新型疫苗在安全性和有效性方面的突破，有望弥补传统疫苗不安全和免疫原性低的缺陷。

亚单位疫苗是一种“趋利避害”的新型疫苗。制备过程中使用DNA重组等生物技术，将病原体中与激发保护性免疫无关甚或有害的成分去除，保留有效免疫原成分——此类疫苗的异常反应几率预期将大大降低。

专家说，目前合成亚单位疫苗研制成功并完全应用于生产实践的还不多，但越来越受到人们的重视，特别是在传统疫苗有所不及的传染病预防方面，将发挥重要的作用。

除此之外，联合疫苗的研发是疫苗发展的另一个未来。

流行病与预防医学专家向《中国科学报》记者介绍说，联合疫苗是指将多种疫苗的有效成分合并在一个制剂之中，其最主要的目的是减少接种次数，提高接种率，减少运输困难，降低接种成本，“是未来研发的重要方向之一”。

按照我国规定的计划免疫程序，一个婴儿从出生到十六岁，强制免疫的“预防针”近30剂次。姜世勃向记者细数了使用联合疫苗的好处：“可减少注射次数、降低多次注射疫苗的不良反应率和痛苦，降低疫苗的生产、接种和管理的费用，提高疫苗覆盖率和接种率等多个优点。”

但姜世勃强调：“要把一种疫苗与其它疫苗联合使用如同研发一个新疫苗，需要很长时间的临床试验。”

林福玉介绍说，联合疫苗有其需要解决的“特色”问题：免疫程序是否一致？单苗的质控项目、联苗的质控是否达标？相互之间是否有拮抗作用等影响？这都要考证。

目前已经有无细胞白百破三联疫苗（DtaP，国内自主研制），麻疹、风疹、腮腺炎和水痘四联疫苗（MMR+VAR，国外研制，进口），百白破、乙型肝炎和B型嗜血流感杆菌五联疫苗（DTaP-HB-HIB，国外研制，未进口），百白破、B型嗜血流感杆菌和脊髓灰质炎、乙型肝炎六联疫苗（DTaP-HIB-IPV-HB，国外研制，未进口）等多联疫苗面市。

国外研制的联合疫苗，在中国上市前要完成各项验证工作，以确保国内儿童的体质条件适宜安全接种。

“在疫苗有效性与安全性的权衡中，安全性始终放在第一位。”林福玉说。

延伸阅读

疫苗难以“染指”的顽症

尽管疫苗在人类对抗传染性疾病中发挥着巨大的作用，但是目前仍有许多病毒性传染病，疫苗尚未能“染指”，如艾滋病、流行性出血热、肠道病毒EV71感染、丙肝等还没有疫苗，其中最著名的就是艾滋病。

“为何难以研发出有效的艾滋病疫苗？主要是因为艾滋病毒的高度变异性。”复旦大学病原微生物研究所所长姜世勃告诉记者，艾滋病毒的多样性，导致人们很难找到一个疫苗能够有效地预防多个亚型艾滋病毒的感染；而艾滋病毒个体的高变性，则使得任何一个有效的疫苗也很快地失效。

一位致力于流行病和预防医学研究近20年的专家告诉《中国科学报》记者：“如何研制广谱艾滋病疫苗是医学科学界面临的最大挑战。”他说，艾滋病毒不仅在不同地区、不同个体之间差别巨大，而且在同一个体内也具有多样性。

艾滋病毒的群体变异导致多个亚型病毒的出现。有多少亚型呢？难以尽数。如HIV分为HIV－1型和HIV－2型，其中HIV－1型又分为三个组：M、N和O组，而M组病毒还可分为9亚型和6个循环重组型（CRFs）。

更“难缠”的是艾滋病毒个体的高度变异性——为应对疫苗所诱导免疫的压力，艾滋病毒在被感染患者的体内不断演变，从而能快速逃避疫苗所诱导的体液（抗体介导的）和细胞（T细胞）免疫反应。

“换句话说，如果这些病毒再传染给其他人，该疫苗在这些新感染人群中就完全无效了。”姜世勃说。

鉴于此，科研人员正集中精力寻找一个艾滋病毒关键保守位点（位于病毒表面蛋白的重要功能区、不易发生突变、而对于感染的建立又十分关键的位点）作为靶标研发HIV疫苗。

“令人沮丧的是，”专家告诉记者，“HIV的关键保守位点往往隐藏在颗粒深处，不易被识别，某些病毒关键部位还可通过糖基化作用进一步阻碍抗体与之结合而形成‘免疫逃避’。”