降钙素原的研究进展

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摘要：感染是临床上僧见的病症，有效治疗的关键在于快速而准确地进行病原学诊断。近年来降钙素原检测有助于感染性疾病的诊断和治疗，通过检测其血清浓度可早期粗略估计感染病原体的种类、评价感染的严重程度、指导用药及判断预后。其来源、代谢特点、生成及释放的调节、生物学作用机制及临床意义仍处于探索阶段，尚需进一步探索和研究。

降钙素原(proealcitonin，PCT)是降钙素的前肽，一种无激素活性的糖蛋白。自1993年Assieot等¨1首次报道PCT可作为细菌感染的早期标志物以来，已作为一个新的炎症指标，广泛应用于感染性疾病的诊断和鉴别诊断，2001年国际脓毒症会议的脓毒症诊断标准已把PCT作为诊断指标之一。近年来PCT被认为是系统性炎性反应综合征、脓毒症、急性呼吸窘迫综合征等疾病的预警指标。目前认为PCT可能是一种内源性非类固醇类抗炎物质，多在细菌感染时诱导产生，在调控细胞因子网络中发挥着重要作用，是用于检测严重细菌感染的一个重要诊断标志，也是一种敏感的判定炎症类别和活动情况的指标。

1 PCT的来源及结构

PCT是降钙素的一个前肽糖蛋白，由116个氨基酸组成的多肽。生理情况下，甲状腺C细胞可产生极少量的PCT，健康人的血清PCT水平通常测不到，但在细菌感染时，除甲状腺外，肝脏的巨噬细胞和单核细胞，肺、肠道组织的淋巴细胞及内分泌细胞都能合成分泌PCT，此时血清PCT水平会明显升高，且随感染进展或控制而持续在高水平或逐渐下降。

2 PCT的生成及释放的调节

生成PCT和降钙素的过程开始于转录141个氨基酸组成的多肽-前降钙素原，它由一个信号序列、PCT的N端、降钙素序列、PCT的C端组成，当信号序列介导前降钙素原被内质网摄取后，信号序列被降解，剩余的蛋白质即为PCT。若蛋白质溶解，降钙素即从PCT中分离；但在内毒素或某些细胞因子的干

预下，这一蛋白质溶解过程可被抑制，此时PCT及其片段被释放进入循环。有学者认为脂多糖和其他多种炎性因子诱导PCT的产生，其升高程度可显示炎性反应程度。Oberhoffer等p1认为与其他细胞因子相比，脂多糖短时间内诱导大量PCT生成，提示脂多糖可能直接促进PCTmRNA的表达和蛋白质翻译，并对健康志愿者静脉注射一定量内毒素后进行连续观察，注射2h后可在血浆中检出PCT，6～8 h PCT迅速上升，12—24 h缓慢达平台期，2—3d降至正常范围。Dandona等H1认为细菌内毒素是诱导PCT产生的最主要刺激因子，健康人注射少量的细菌内毒素就能刺激PCT的合成。除内毒素外，外毒素及某些细胞因子也可诱导PCT产生。

3 PCT的代谢特点

血浆中的PCT非常稳定，收集标本24h后PCT浓度在室温下约下降12％，40C时下降6％。PCT被特异性的蛋白酶降解，其在循环中的半衰期是25—30h。肾功能异常患者中PCT的清除半衰期无显著延长。

4 PCT的生物学作用及特性

许多研究机构都试图揭示PCT的生物学作用，但除了明确其对血浆钙水平起作用外，其他作用均未能明确。目前认为PCT是一种非固醇类抗炎物质，在调控细胞因子网络中发挥着重要作用，在全身严重细菌感染和脓毒症时异常升高；也有人认为PCT是一种次级炎性介质，放大并加重感染的炎性反应，但不是启动因素。孙万权等"1报道细菌感染时PCT浓度升高，而在手术创伤、病毒感染，局部炎症时保持低水平，这种变化迅速而且稳定，是PCT有别于其他指标的特征之一，是区别病毒感染和细菌感染的敏感指标。许多学者研究也发现，全身性细菌、真菌和寄生虫感染时，PCT水平异常增高，增高的程度与感染的严重程度及预后相关，在全身性细菌感染和脓毒症鉴别诊断、预后判断、疗效观察等方面有很高的临床价值。PCT浓度的升高不受机体免疫抑制状态的影响。当机体处于严重的细菌感染时，即使患者处于免疫抑制状态或尚无明显的临床表现，血浆中PCT浓度也可明显升高，其升高程度与感染的严重度呈正相关。Monneret等M1发现，血清PCT和降钙素相关肽可以抑制细菌脂多糖诱导的人循环血细胞的肿瘤坏死因子产生，由此认为PCT具有抗炎作用。但是，Nylen等。列采用叙利亚仓鼠大肠杆菌脓毒症动物模型发现，PCT可以增加动物模型的死亡率，PCT中和抗体则可降低动物的病死率，他们认为，PCT不仅是重要的炎性标志物，而且参与了炎性反应。

5 PCT的临床意义

5．1鉴别诊断细菌性与非细菌性炎性反应 国内外大量的临床研究表明，在细菌引起的全身性炎性反应时，血清PCT浓度会出现明显增高，但在病毒感染、自身免疫性疾病、器官移植排斥反应等炎性反应时，血清PCT浓度仅维持低水平，提示血清PCT浓度可以鉴别诊断细菌性或非细菌性炎症。Maniaci等哺。采用血清PCT检测研究婴儿发热性疾病时发现，血清PCT取0．12斗g／L为阳性阈值，诊断细菌感染的敏感度为95．2％，阴性预测值可达96．1％，但特异度只有25．5％，所有菌血症患儿均高于这一阈值。王丹等归1在研究新生儿感染性疾病中发现，细菌感染时PCT浓度升高，在病毒感染和非细菌性炎性疾病时保持低水平，这种变化迅速而稳定，是有别于其他检测指标的特征之一，是区别病毒感染和细菌感染的敏感指标，可指导临床使用抗生素。Dubos等¨叫研究认为血清PCT水平是鉴另aJJL童细菌性脑膜炎与非细菌性脑膜炎非常敏感、特异的指标。Kang等¨¨研究发现，肺结核和细菌性社区获得性肺炎患者血清PCT浓度有显著的差别，它的高敏感度及阴性预测值对于从细菌性社区获得性肺炎中区分和排除肺结核起到一个重要的补充作用。

5．2判断脓毒症和全身炎性反应的严重程度 脓毒症是重症监护室最常见的严重疾病之一，是引起全身炎性反应综合征、多器官功能障碍综合征的常见原因，也是致残、致死率非常高的疾病之一，所以对脓毒症及早确诊，让患者及时得到治疗是重症监护室医生的主要任务。吴丽娟等H20对35例入住重症监护室的患者研究发现，脓毒症患者血清PCT值明显高于非脓毒症患者，认为PCT优于目前临床上应用的炎性反应指标，可作为早期鉴别全身感染，尤其是细菌感染的快捷、敏感、准确的检测手段。何建平等H到对新生儿重症感染研究发现，PCT浓度>0．9¨g／L时，诊断严重细菌感染的敏感度和阴性预测值均为100％，但特异性为86％，阳性预测值为88％。GhorbaniL141报道PCT浓度与脓毒性休克、血培养结果有着显著的相关性，高浓度PCT可以从系统性炎性反应综合征及不同程度感染阶段分辨出脓毒性休克。

5．3早期诊断严重细菌感染及评价病情活动情况 严重细菌感染时血清PCT浓度不仅明显升高，并且与严重程度密切相关。PCT对诊断感染有指导意义，尤其对重症感染诊断价值更高，PCT取1斗g／L为临界值时，其诊断重症感染的敏感度达96．4％，特异度95．8％；取1．5斗g／L为临界值时，虽敏感度降为92．9％，但其特异度达100％【l5|。也有报道应用敏感抗生素治疗感染性休克PCT会迅速下降，说明血清PCT含量监测对感染性休克早期诊断和疾病发展的监测及治疗具有重要意义，可作为感染性休克早期评价的指标之一[16。。黎明新等[171对入住重症监护室121例患者检测PCT水平发现，败血症患者PCT均值为2．39斗g／L、重症败血症患者为4．64斗g／L、败血症休克患者为5．86斗g／L，PCT水平1．0斗g／L可作为鉴别感染和败血症的一个临界点，具有高敏感度和特异度。MUller等¨副对社区获得性肺炎诊断和评价预后的研究中发现PCT比高敏C反应蛋白、白细胞计数有更高的准确性。L6pez．Sastre等¨刊在评价PCT对诊断新生儿垂直传播败血症的研究中发现，患儿PCT在出生12～24h明显高于出生时及出生后36—48h，且与新生儿复苏及绒毛膜羊膜炎独立相关。Hillas等啪1对45例成人呼吸机相关性肺炎患者用PCT预测其生存和发展为脓毒性休克的研究中发现，发展为脓毒性休克患者在第1和第4天PCT水平明显升高，而非生存患者在第1和第7天有显著性增高。

5．4指导应用抗生素临床上，大夫往往需要凭经验和一般的实验室检查来选择抗生素，由于细菌培养及药敏实验所需时间较长，不能及时为大夫提供选择抗生素的依据，所以临床上抗生素不合理使用日趋严重，细菌耐药性越来越严重已成为医学界的一大难题。Christ—Crain等旧¨对302例疑诊为社区获得性肺炎患者研究发现，PCT浓度<0．1“L，显著减少治疗；<0．25斗g／L，减少治疗；>0．25斗g／L，加强治疗；>0．5恤g／L，显著加强治疗。结果提示PCT组的患者抗生素暴露率、抗生素处方、抗生素使用时间均明显少于对照组，而两组间的最终临床结果无明显差异。Stolz等旧。将208例连续的慢性阻塞性肺疾病急性加重住院患者随机分成标准抗生素治疗组和PCT指导治疗组，与标准治疗组相比，PCT指导能显著减少抗生素使用，而两组间第14天和6个月时的临床结果和第一秒钟用力呼气容积的改善均无差异，6个月内急性发作率、再人院率和下一次急性发作的均数时间无明显差异。Stoeker等旧1对121例可疑患有早发性败血症新生儿研究发现，使用PCT指导抗生素治疗平均缩短了22．4h抗生素疗程，而临床效果类似。以上实验说明PCT可以用来指导慢性阻塞性肺疾病急性加重患者的抗生素使用，在获得相同治疗效果的同时能减少抗生素的滥用。

6结语

PCT作为一种新的感染性炎性标志物目前已被广泛认可。在早期诊断重症感染、鉴别诊断感染性与非感染性疾病、细菌性与非细菌性感染、鉴别诊断细菌性和病毒性感染及原因不明性发热，评价病情活动情况、判断预后及合理指导应用抗菌药等均有重要参考价值。通过搜集、整理、分析文献，可以得到以下几点体会：PCT作为被检测炎症指标主要对细菌感染性疾病敏感和特异，且与细菌性炎症严重程度有关。PCT检测细菌感染性疾病的敏感性和特异性似乎和患者的年龄也有一定的关系，可能是年龄小的患者基础疾病少、影响PCT的因素少所致。文献中报道脂多糖是PCT最强的刺激因素，那么PCT敏感性和特异性是否与产生脂多糖的菌群感染关系更密切?目前国外多项大型临床研究结果表明，PCT在肺部感染性疾病中的应用有显著的临床意义，所以临床医师应该对PCT加以重视和应用，并积累更多的临床经验。虽然文献报道PCT对细菌性感染敏感性和特异性相对高，但临床上仍需和其他炎性标志物综合应用，比如C反应蛋白、白细胞介素6等。综上所述，PCT生物学作用还有许多不明了之处，还需迸一步研究和探讨。