C反应蛋白（CRP）结构与功能

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C 反应蛋白:(C- reactive protein CRP) CRP 是相对分子质量 (115～140) ×103 的血清β球蛋白,因最早发现其和肺炎球菌的 C 多糖相结合而得名(1930) ,是由 5 个相同的亚单位以非共价键结合而成的环状五球体 ,由肝细胞合成,在人的血清、CSF、胸腹水等多种体液中均可被检测。CRP 半寿期 19h ,正常人 CRP 的浓度很低(0. 07～5. 0 mg/L) ,但在感染发生后显著上升 ,6～8h 开始升高 ,24～48h 达峰值 ,可是正常值的几百倍甚至上千倍,升高幅度与感染程度成正比 ,炎症治愈后浓度迅速下降 ,一周内可恢复正常水平。CRP 在病毒感染时不会升高,其变化不受病人的个体差异、机体状态和治疗药物的影响。CRP 作为炎症标志物 ,尽管为非特异性的,但对于细菌感染、各种炎症过程及组织坏死与损伤及其恢复期的筛检、监测、病情评估与疗效判断 ,都有重要的价值。
1 CRP 的结构与功能
1950 年 CRP 被纯化并形成结晶 ,用电子显微技术和 X 光射线衍射技术探索 CRP 蛋白结构 ,发现 CRP 由 5个完全相同的单体组成 ,每个单体呈球体形 ,他们相互以非共价形式构成对称的环状五球体。极少数蛋白具有这样的构型。其他动物类的 CRP与人的氨基酸序列有惊人的相似性 ,因而 ,人们认为 CRP 是最保守的蛋白质 ,对物种的生存有重要意义。

CRP 是重要的免疫调节剂。可激活补体系统和中性粒细胞 ,最近证实它还可激活 M活性下降有关，产生 IL -1、TNF、超氧化阴离子和过氧化氢杀灭细菌和肿瘤。CRP 具有调理性质 ,可增强机体细胞对各种革兰阳性和阴性细菌的吞噬作用。CRP在细胞吞噬外来病原体时会产生必需的信号 ,这也许是 CRP 在体内具有的功能。CRP 在炎症或组织损伤时皆可升高 ,但 CRP与其他蛋白升高不同(2 - 3 倍) ,可升高 100～1000 倍 ,是更敏感、更实用的损伤或炎症的指标。
2 参考值或临界值
只有痕迹量存在 ,0. 07～8 mg/ L。血清 CRP 在健康人群中的浓度分布呈现明显的偏态。Wilkins 等在 100名健康人中测定血清 CRP 结果为 :中位数 0. 7 mg/ L(0. 1～8. 9 mg/ L) ,第 90 百分位数(p90)3 mg/ L ,第 97. 5百分位数(p97. 5) 4. 5 mg/ L ,呈明显正偏态。对某些特殊病人 ,了解和确定其本人的CRP 参考值是很重要的。在一定时期内病人 CRP 浓度反复升高或持续高于临界值 ,指示病情不稳定或预后不良。
3 CRP 的临床意义
3.1 用作疾病的筛选实验:40～60 年代用作炎症的指标 ,用阳性或阴性报告。现在定量测定很敏感 ,小于 10 mg/为正常 ,超过 10 mg/ L 则可视为不正常。超敏 CRP 是近来提出的新概念 ,这源于测定方法进步。最先方法的临界值为 5.0mg/ L ,现在的测定方法达到 0. 02 mg/ L ,因此称为‘超敏’,为重新评价其临床应用打下了基础。
3.2 判断炎症和创伤转归:外科手术后 4～6hCRP 开始升高 ,48～72h 达最高峰(250～350mg/ L),这是因为组织损伤刺激反应。术后 5～7d 凡手术顺利无感染者 CRP 恢复正常水平(小于 10 mg/ L) 。相反,如保持高水平则视为炎症反应。
3.3 感染性疾病:微生物感染皆有 CRP 升高 ,急性细菌感染可达 300～500 mg/ L ,病毒性感染其值常小于200 mg/ L。在肿瘤化疗常有感染发生 ,CRP 是监测指标。有趣的是菌血症、败血症患者 CRP 升高在前 ,血培养阳性在后1～4d。急性血吸虫可视为免疫性疾病 ,其基本病变即虫卵肉芽肿的形成和发展 ,与免疫反应有关。CRP 虽不是反应免疫功能的直接指标,但与其密切相关 ,参与炎症过程的功能调节。如急性血吸虫感染可使 CRP 显著升高 ,在吡喹酮治疗结束后 3d ,CRP 即有显著下降,而环卵沉淀实验在吡喹酮治疗后半年转阴率为 31. 1 % ,3 年后才为 82.5 % ,血抗可溶性虫卵抗原抗体需 6～8个月才明显下降 ,循环免疫复合物、C3、免疫球蛋白需同样长时间才恢复正常,而单克隆抗体检测患者血循环抗原的微量法作为疗效考核的方法不能普及。目前缺少考核血吸虫病疗效的敏感指标 ,CRP是观察感染性疾病疗效的有效指标。

3. 4 儿科疾病:在儿童急性淋巴细胞白血病常发生细菌败血症 ,CRP 超过100 mg/ L,则视为有细菌感染。儿童脑膜炎时细菌性平均 195 mg/ L(55～375 mg/ L) ,而病毒性则低得多。CRP 与 ESR可作为儿童菌血症的初筛试验[4 ]。轻度炎症 CRP 水平一般在 10～40 mg/ L ,急性炎症或中度的细菌感染 CRP 水平40～200mg/ L ,严重细菌感染可高于 300mg/ L。一般儿童风湿性疾病 CRP 不超过 100 mg/ L。
3. 5 超敏 CRP 和心肌梗塞 :Pepys 报告 CRP 可鉴别心肌梗塞和单纯性心绞痛或非心源性胸痛。CRP水平与 CK- MB 相关 ,且与病情和继续损伤相关。美国 FDA 在 1999 年批准用超敏 CRP作为动脉粥样硬化的预测指标。有报告称 :CRP < 30 mg/ L ,心梗为0 ,而心绞痛为45 % > 30 mg/L。不稳定心绞痛发生率 90 % > 30 mg/ L ,Liuzzo 等[5 ]的研究提示 ,CRP 升高( > 30mg/ L) 可预示不稳定性心绞痛病人心脏事件的发生。Ueda 等[6 ]观察显示 ,急性心梗(AMI) 时血清 CRP 浓度达200 mg/ L 对预测心脏破裂的灵敏度和特异性分别为 0. 89. 和 0. 96。由此可见 ,冠心病时 CRP可能反应了心肌组织缺血、坏死和炎症的程度。当 CRP > 52. 5 mg/ L 时 ,其左室射血分数(LVEF) 均小于 0.35。因此当 AMI 患者入院时通过测定 CRP 就可预测患者的泵功能 ,此方法简便 ,不需超声心动图或口相机系统等贵重仪器,对临床治疗和指导患者的康复具有较大的意义。
3. 6 炎性肠病 :克隆氏病与慢结皆升高 ,但克隆氏病更高 ,在治疗后可恢复。CRP 持续升高( ≥40mg/ L)对治疗反应差 ,CRP > 70 mg/ L ,说明病情进展。
3. 7 风湿病 :类风湿性关节炎患者 CRP 与疾病相关性较大 ,系统性红斑狼疮(SLE) 则差 ,但有的报告则认为SLE、血管炎、肌炎皆有 CRP 升高。
3. 8 CRP 与 ESR 可作为临床诊断肾脏感染时的敏感指标。将 CRP ≥30mg/ L ,ERS ≥100mm/h 作临界值 ,对临床诊断感染性肾积水和肾积脓有一定意义。
3. 9 CRP 可作为胃癌患者病情判断和疗效观察指标 ,CRP升高与疾病的临床分期和肿瘤的分化程度有关。病灶切除后血清 CRP 明显示降低。
3. 10 脑脊液 CRP 虽是非特异性监测指标 ,但对化脑和散脑的鉴别诊断却是有价值的 ,且敏感性较高。
3. 11 肾移植术前预测术后发生急性排斥反应的风险,CRP 是一个很好的预告性指标。CRP可独立地预报术后急性排斥的风险 ,并且可以根据结果来选择患者的手术时机 ,帮助术后指导免疫抑制的治疗。脏器移植后 8dCRP下降至正常 ,如发生排斥反应则血清肌酐、尿素氮、CRP 皆升高。据报告 ,CRP 升高在排斥反应发生之前 4d 出现。但是,感染也可发生 CRP 升高 ,要注意鉴别两者。在排异时 ,用硫唑嘌呤抗排异 CRP 则升高 ,而用环孢 A 则不升高。据认为这是由于T 细胞被抑制 ,MΦ活性下降有关。
3. 12 多发性骨髓瘤时 CRP 可反应活动程度和治疗的状况。3. 13 胸液 CRP浓度在测定结核性和恶性胸液鉴别诊断中有较高价值。
3. 14 CRP 是比尿蛋白更为敏感的预测糖尿病血管并发症的指标。CRP增高与高血糖、高血脂相关,这是由于糖尿病患者长期持续的高血糖使机体处于一种中毒状态 ,引起血管、胰腺等特异性的组织损伤,且长期脂代谢紊乱也是糖尿病血管和肾脏病变的一个独立损伤因素.