【独家】Diana：从试验员到项目经理：（48）我看临床试验研究（续4）

diana_zhang

从试验员到项目经理：（48）我看临床试验研究（续4）

（3）选择“已有同品种批准上市”作为对照的同时必须选择“第三方确认”试剂或方法

由于临床试验研究是以对照为标准的一致性研究，所以，在选择“已有同品种批准上市”作为对照时，为了对待评价试剂做出客观的考量还需要在临床试验方案中规定：当待评价试剂和对照试剂检测结果不一致的情况下需要应用“第三方确认”试剂或方法进行结果的确认。

Q1、第三方确认必须设定

这里要注意，选择“已有同品种批准上市”作为对照，第三方确认试剂或方法就必须在临床试验方案中明确。如果不予明确的，应表述为：当待评价试剂和对照试剂检测结果不一致时，不进行第三方试剂或方法确认，但以对照试剂的检测结果为正确结果进行临床试验研究结果的统计分析。并对此表述加以说明缘由。

做过临床试验研究的同学大概都知道，如果在临床试验方案中写上这样一句话有可能意味着什么。所以要不要这样的表述，申请人是需要深思并承担相应的结果的。

Q2、第三方确认何时进行？

一般情况下，在采用双盲的临床试验研究中只有揭盲后才能知道哪些样本的检测结果不一致，所以第三方确认试验通常应该是在揭盲后进行的一个试验。所以在临床试验研究方案的设立第三方确认时还需要考虑样本的保存问题，有些样本不易保存，或者是目标待测物有新鲜度的要求时，则不易采用这样的方法进行确认，此时，对于申请人来说就只能是选择以对照试剂的结果为最终检测结果进行临床试验研究结果统计。

Q3、一个题外话：揭盲后样本检测结果不一致的复核

实际上，这是一个比较有争议性的话题。有的人认为揭盲后无论是待评价产品还是对照结果都不能再修改了，所以也不存在什么样本检测的复测情况。但也有的人说，临床检测是人来操作的，那么“是人就有可能会犯错误”，应该给与修改错误的机会，所以不是对揭盲后结果不一致的样本进行复测，而是要对结果存在争议的样本进行复测。

无论那种观点都有他一定的道理。针对这个问题我个人认为还是应该结合具体的项目进行评估是否需要进行复测，如果需要应该在临床试验方案中明确规定何种情况下进行复测，以及复测后的结果要如何进行回报等具体问题。

我这里要说的是复测的次数。有人告诉我这样一个例子，我不知道大家有没有在海边走过，沿着海岸线，踩着涌上岸边的海水一路走来，每个人都觉得我走的是一条直线，可是当你走了一段以后再回头看，实际上在你所认为的这条行走的直线中一定会有一两个脚印是偏离。所以有人就告诉我说，一个临床样本通过无数次的（当然实际上不可能做到无数次，但可以做到多次）的检测一定可以找到样本的检测结果的均值，而这个均值是最接近真实值的，所以临床试验研究中如果是进行样本复测的话，那么应该采用多次复测的方式。

不过，我很好奇的问道，如果这个样本不是出现在临床试验研究过程中，而是出现在产品上市后，那时候临床样本没有对照试剂的结果可以进行参比，试问如何来说这个结果需要复测呢？而且需要多次的复测呢？

所以我个人更倾向于，如果临床试验研究过程中需要对样本进行复测，则仅可以进行一次，且应该在方案中明确规定复测的结果要如何进行回报。

（4）作为对照的“金标准”和“已有同品种批准上市”该如何选择

实际上，这个问题是在IVD临床试验研究中被问道的最多的，经常在**或者微信群里有网友提出这样的问题。有很多时候，我认为这样的问题很难回答，因为不同的项目有着不同的临床试验方案，有着不同的临床前研究。在我什么都不知道的情况下，我能够给出的做法就是依据项目的临床试验方案的规定。不过这个回复肯定不是网友想要的，所以，我认为要在临床试验研究中选择“金标准”还是“已有同品种批准上市”作为对照，大家可以从以下结果方面去考虑：

首先：拟进入临床试验研究的项目同时存在：“金标准”和“已有同品种批准上市”的对照，而且无论是“金标准”还是“已有同品种批准上市”在目标待测物、方法学、样本类型以及预期用途和性能指标等各方面都可以作为对照。

实际上，这是我们要讨论这个话题的前提条件。如果上述的说法都不成立我们再怎么讨论这个话题其实也没有任何意义。

其次：作为对照的“金标准”和“已有同品种批准上市”在临床试验研究中各有优劣。

“金标准”的优势在于：作为“金标准”其得到的结果得到广泛的认可，作为对照方法其结果不容置疑的前提下，如果待评价项目与“金标准”的一致性很好的话，说明待评价项目的临床试验结果的可信度较高。

“金标准”的劣势：“金标准”作为一种检验的手段在临床检验中得到了长期的发展和验证，但有些临床项目的“金标准”正是由于这样长时间的发展已经有了更多的检测方法，反而“金标准”成为临床检验中最不常用的方法。而这些方法通常存在着：检测周期长、样本获取有相对难度或有一定的危害等等不利因素。同时，也有些“金标准”方法对临床实验室来说并不熟悉，造成的操作误差较大。

“已有同品种批准上市”的优势在于：虽然“已有同品种批准上市”的检测结果可能不如“金标准”，但由于其质量、性能指标在业内也是公认的，所以其作为临床试验研究的对照试剂时，其结果的可信度也较高。同时，作为商品化的试剂在试验操作、样本的采集处理等各环节较为实验室熟悉，因此，“已有同品种批准上市”作为对照试剂具有使用方便、简单，临床试验研究成本较低的优势。

“已有同品种批准上市”的劣势在于：虽然是“已有同品种”产品，但由于产品在原材料的选择、工艺以及检测方法原理、分析性能指标等各方面的差异，使得这样的“已有同品种”有可能在临床检测中相差甚远，甚至根本不可能作为临床试验研究的对照试剂。

最后，“选择困难症”最好的解决方法是临床试验研究前对拟作为临床试验研究的对照进行充分的实验室评估。

“选择困难症”似乎是当下很多人普遍存在的问题。解决这个问题最好的方法我个人认为应该是在选择前对可选择的对象进行充分的研究和评估，做到“知己知彼”，然后排除最差、最不可能、相距最远等，剩下的就是唯一可以选择的。

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zxgz000

请教个问题，复测之后如何进行统计

diana_zhang

复测之后统计仍采用原方案中规定的统计学方法进行结果统计。

mingzhu612

diana老师，我想咨询一下，我们临床金标准选择的是Sanger测序法，这个我们可以委托第三方机构进行测序吗？还是必须要在临床试验单位进行？

diana_zhang

管理测序的问题，器审中心在其微信公众号上有明确的答复，你可以看一下

笑看风云

1. 信息性内容：采用测序方法时，临床试验资料中应提供测序方法的相关信息。
1.1 应提供测序方法原理、测序仪型号、测序试剂及消耗品的相关信息；
1.2 应提供测序方法所用引物相关信息，如基因区段选择，分子量、纯度、功能性实验等资料。引物设计应合理涵盖考核试剂扩增的靶核酸区段、位点、及所有突变类型。

2. 方法学验证信息
2.1 对所选测序方法的分析性能进行合理验证，尤其是最低检测限的确认，建议将所选测序方法与申报试剂的相关性能进行适当比对分析。
2.2 测序方法应建立合理的阳性质控品和阴性质控品对临床样本的检测结果进行质量控制。

3.测序结果信息
除结果数据表中的测序结果外，应提交有代表性的样本测序图谱及结果分析资料。

秦方方

花了三天时间，把娜姐的二个系列大体拜读了一遍，并且保存到word文档里，方便以后重新精读。
娜姐分享的很多内容让我有一种恍然大悟的感觉。单独地读法规可能会只知道要求但不知道为什么有这样的要求，而娜姐的解读及经验分享能让人明白为什么有这样的要求。读起来太过瘾了！
能够遇到这样的行业前辈如此无私地分享自己的经验，对于广大从业者来说何其有幸。

锦秋

初入IVD，这几天有空就细细读，学到很多，不过看不懂的很是挺多

huahuaaini132

哇学习啦，以前只是听说一点，但是看了文章，深入学习了