没有“准生证”的产前检测术 15万孕妇未知的真相，500亿市场的诱惑

幸福侠侣

来源：南方周末

编者按：只需孕妇的一滴血便可测出其胎儿有无出生缺陷之虞，一项名为“无创产前基因检测”的产前筛查技术风头正健。这样一项近似孕妇福音的技术，究竟隐含着怎样的技术真相？为何在中国难以拿到主管部门的“准生证”？为何企业和地方政府又如此热衷推广？

国家药监局称，无创产前基因检测是一个理论性技术，该局目前没有介入，系由卫生部科教司牵头组织。

卫生部科教司称，无创产前基因检测的评估论证并未做过。如果要应用于临床，要由卫生部医疗处来负责。

卫生部医疗处称，医疗技术应用于临床遵循属地管理原则，只能咨询各省卫生厅。

1/80329479，为得到这个微小到可以忽略不计的数字，36岁的北京孕妇孔寅在301医院被抽了5毫升静脉血，花了上千元。

这个数字代表她腹中胎儿可能罹患唐氏综合征（又称“胎儿21-三体综合征”或先天愚型）——一种最为常见的由常染色体畸变所导致的出生缺陷疾病——的风险指数，若指数大于1/20，则为高风险。

孔寅所接受的是一项名为“无创产前基因检测”的产前筛查。只需孕妇的一滴血便可测出其胎儿有无出生缺陷之虞。

近年来，这项新兴技术风靡中国。南方周末记者综合市场数据统计，在过去近三年时间里，如孔寅般接受这项检测的中国孕妇已逾15万。

然而，当手捧检测结果或喜悦或纠结之际，15万名孕妇中鲜有人知，自己已然卷入一项处在监管灰色地带的基因生意。

被举报的明星

更是少有人知，就在无创产前基因检测风头正健之际，其行业老大却被人举报了，而且案件至今未结。

2012年4月，孕妇孔寅接受“无创产前基因检测”前三个月，一封举报信经原国家食品药品监督管理局（现已并入新的国家食药总局，下称国家药监局）层层批转至深圳市药监局。

举报信直指为孔寅血液样本进行测序分析的华大基因临床检验中心（以下简称华大基因）。举报信称，华大基因进口未经注册的基因测序仪及其配套试剂，在深圳部分医院进行产前优生优育筛查服务。在无创产前基因检测中，基因测序仪及其配套试剂是必备硬件。

成立于1999年的华大基因是国内整个无创产前基因检测市场的龙头老大。该机构曾参与国际人类基因组计划“中国部分”等多项国际科研任务，多位国家领导及部委一把手到访。

“在全人类中，我们的检测样本所占的比例应该是最大。”华大基因首席运营官尹烨对南方周末记者说，2012年华大基因的样本数量占全球检测总数的比例最高时可达50%，“全球两个做过无创产前基因检测的人中，就有一个是在华大做的”。

被举报之时，华大基因开展此项服务已近两年。位于深圳盐田区北山道的华大基因总部办公大楼展厅，一块专设的电子显示屏实时更新着业绩。109582，是其从2010年5月至2013年4月2日中午已经完成的检测样本数目。

深圳药监局调查发现，华大基因使用的是美国Illumina公司生产的Hiseq2000基因测序仪及其配套试剂，华大未能提供该设备及试剂的相关医疗器械或药品注册证明文件。

国家药监局医疗器械审评中心副主任曹国芳告诉南方周末记者，凡是用于人体诊断的仪器和试剂都要报该局批准，产前筛查也不例外，“进口的也要审批，除非不用于临床，只用于科学研究”。

“临床研究应该是无偿的，不但免费，而且应该给予补偿，必须充分告知受试者风险。”一位不愿透露姓名的广东省医药监管官员说，“法律是硬杠杠，没有注册就绝对不能用于临床诊断治疗。”

华大基因与深圳三家医院的合作收费检测显然已非科研。

深圳药监局随即下达了责令改正通知书，要求华大基因立即停止使用无产品注册证书的医疗器械，依法向国家药监局申报注册，并提交书面报告。

然而，通知书下发已近一年，一切照旧。上述不愿透露姓名的广东省医药监管官员透露，深圳市药监局曾向华大基因表示可以协助其与国家药监局沟通，走审批程序，“但他们根本不理，因为他们知道注册不下来。”

不可能拿到的“准生证”

一项已然如此风靡的技术，缘何在审批上卡了壳？

不惟华大基因，南方周末记者从国家药监局获悉，目前，该局没有接到任何关于无创产前基因检测的仪器和试剂报批申请。

无创产前基因检测未批先行，已是行业公开秘密。国内从事该检测的另一主要机构——北京贝瑞和康生物技术有限公司（下称贝瑞和康）总经理周代星亦向南方周末记者坦承，该技术目前处于“灰色地带”。

“如果政府部门不管，做了也就做了，如果决心要管，那就是个问题，这主要取决于政府相关部门的看法。”同济大学附属上海市第一妇婴保健院院长、全国产前诊断委员会专家组成员段涛说。

不过，要让这一“灰色地带”洗白，短期来看，是一个几乎不可能完成的任务。

国家药监局医疗器械技术审评中心审评三处处长安娟娟告诉南方周末记者，如果进口医疗器械在国内应用于临床，在原产国必须上市，在美国需要通过FDA的510（k）认证。所谓510（k），是向FDA递交的上市前申请文件，目的是证明申请上市的医疗器械安全有效。

“申请国家药监局批准的前提是必须拿到原产国的认证，否则连申请的资格都没有。”Illumina（中国）区域销售经理赵云平告诉南方周末记者，目前中国做无创产前基因检测的三家最大机构——华大基因、贝瑞和康、湘雅医院的中南大学产前诊断中心均系采用Illumina的Hiseq基因测序仪，而该测序仪及其配套试剂尚未获得FDA的510（k）认证。

美国阿拉巴马州哈森阿尔法生物技术研究院研究员韩健介绍，美国FDA一般规定每个体外诊断项目的临床试验至少是检测100例阳性标本，这意味着，如果一个公司想要做针对唐氏综合征的产前诊断，就需要在孕妇群体中检测到100个唐氏胎儿。然而，唐氏综合征的发病率平均值为1/1000，检测到100个阳性标本就至少要做10万例临床。

目前，全美所有机构的临床检测样本也仅在10万例左右。此外，进行临床验证的试剂也需要预先生产试用以验证其重复性、稳定性等质量问题。

“对厂家来说，报批是花钱费时的麻烦事，可是不经过这个过程，消费者的切身利益谁来保证？诊断错误谁负责任？”韩健说。

但这并不妨碍该项技术在美国应用于临床。“我们是通过参比实验室（CLIA）途径进入临床的，这不受FDA限制。”美国Sequenom公司投资者关系部高级总监Marcy告诉南方周末记者。

在CLIA政策之下，政府对这些认证的实验室有严格的质量控制，而且实验室管理人员有相应的执照。“如果这两项合格，实验室就可以合法收费并提供自己验证过的临床服务。”韩健说。

但“我们国家就是产品注册，没有像美国那样的参比实验室政策。”安娟娟说。

正是得益于参比实验室政策，Sequenom公司2011年底率先在美国将无创产前基因检测商业化，一年内完成了六万余例检测。目前，全美共有四家机构可提供这项检测。

深圳华大基因总部。 （周游/图）

福音背后的技术真相

对于孔寅这样的孕妇而言，这一在中国未获“准生证”的产前筛查技术却近似福音。

原卫生部统计数据显示，我国出生缺陷总发生率约为5.6%，以全国年出生数1600万计算，每年新增出生缺陷约90万例。其中，胎儿染色体异常是临床最常见的出生缺陷类型之一，约占全部活产胎儿的1／500。

传统的产前筛查技术如血清学筛查和超声检查，虽无风险，但检出率不高，“一般能做到80%就已经很不错了。”段涛说，且存在5％以上的假阳性率的问题。

临床研究表明，大于35岁的产妇生出唐氏综合征婴儿（又称“唐宝宝”）的风险率为1/260，因而不适宜接受唐筛及超声检查，而是直接要求接受羊水穿刺这类产前诊断。然而，这一用一根长长的针扎破羊膜的检查虽可100%确诊，却有0.5%左右的流产率。

在1/260的“唐宝宝”风险和0.5%的流产风险之间抉择是一件痛苦的事情，只需一滴血的无创检测无疑令这种抉择的痛苦减轻。

孕妇怀孕的时候，胎儿的DNA会进入孕妇的血浆里。1997年，香港中文大学化学病理系教授卢煜明将上述发现发表于《柳叶刀》杂志，开启了无创产前基因检测的序幕。2008年，卢和他的团队又发布了该技术的详细方法，结果显示，检出唐氏综合征的准确度在99%以上，这令其实际应用成为可能。

此后，包括华大基因在内的全球多家机构陆续开始这项检测。“现在所有发表于权威医学杂志里的样本数据加在一起，应该有两万多个，检测唐氏综合征的准确度都在99%左右。”卢煜明对南方周末记者说。

卢煜明称，香港中文大学申请了此技术专利，并授权给了美国Sequenom公司。对于知识产权问题，卢煜明以敏感为由不愿详述，但他强调，“我们现在与华大基因和贝瑞和康还没有达成任何授权的协议。”

南方周末记者获得的一份华大基因提交给深圳市药监局的说明显示，华大基因的检测仪器和试剂均进口自美国，只有数据分析软件系由华大自主研发。华大基因同时在该说明中引用了卢煜明的研究论文以证该方法“适合在临床应用”，并附了文章简介。

卢煜明告诉南方周末记者，该技术已经在美、英等15个国家和地区应用。然而，各个国家及地区对之非常“慎重”。

2012年12月，针对该技术在美国日渐商业化的现状，美国妇产科医师学会和母胎医学联合会发布意见称，无创产前基因检测不应作为例行的实验室产前评估的一部分，产前咨询时应该告知孕妇无创产前基因检测不是一种可作为诊断结果的检测。

该意见称，染色体非整倍体的高风险孕妇可接受这项检测，比如大于35岁的高龄孕妇。但同时指出，该检测不应用于低风险或者双胞胎孕妇，因为针对这些人群的检测样本量尚不够充分，同时该检测也尚不能代替传统的羊水穿刺等产前诊断方法。

英国国立健康生殖研究所主席Andy Shennan称，目前该技术在英国亦尚未成为一种例行检测项目，生物技术公司需要等待英国国家临床优化研究所等专家委员会的意见，“我们需要很好的管理以确保检测结果将来不会被滥用。”

目前，该技术在其诞生地——香港，临床应用尚未获批，“我们接到的样本仍需寄到美国Sequenom的实验室检测”。

该技术的鼻祖卢煜明亦承认，该技术仍有其力所不逮之处。比如，孕妇血液中的胎儿DNA浓度并不一致，一般会在3%-13%之间，“我们的数据是2%以下的孕妇其血液中胎儿的DNA浓度低于5%，如果浓度低于5%，准确度就有问题，分析数据就需要特别小心。”

“无创产前基因检测对于产前筛查而言是很好的技术了，但是对于产前诊断而言还不够完美。”段涛相信，“这个技术稍微完善一点应该是一个革命性的技术。”

为人民服务，为人民币服务

不过，中国的医院和机构却等不及这项“革命性技术”的完善。

“现在华大基因的合作医院已有五六百家。”华大基因首席运营官尹烨说。贝瑞和康总经理周代星亦称，截至2013年1月，与其合作的医院已有三百余家，贝瑞和康与湘雅医院联合完成的样本量约5万份。而2012年7月“刚刚攻克”该技术的安诺优达基因科技（北京）有限公司亦自称，目前该公司的无创产前检测已在京、穗等多家医院临床应用中成功落地。

段涛告诉南方周末记者，目前国内的无创产前基因检测有两种模式，一种是检测机构与医院谈妥，由医生推荐孕妇自己到公司做检测；一种是孕妇直接在医院抽血，将样本送至检测机构，双方在利润上分成。

对于具体的分成比例，华大基因首席运营官尹烨以商业机密为由不便多谈。“我们只是保持了一个合理的利润率，肯定不暴利。”尹烨说。

目前，华大基因无创产前基因检测每月的销售额仍在以20%到25%的速度递增，2013年华大基因健康类服务的销售目标是5-10个亿，其中无创产前基因检测占到一半。

南方周末记者调查华大基因的合作医院发现，无创产前基因检测的价格在1000元到3700元左右不等。“我们现在更愿意把它作为一个很好的临床实践，让更多百姓尽可能享受到。”尹烨说，“先为人民服务，有一天人民币就会为你服务。”

而在整个产前诊断市场上，无创产前基因检测所占的份额尚不过九牛一毛。国海证券的分析报告称，每年产前诊断市场容量超过500亿。

产前诊断是指对胎儿进行先天性缺陷和遗传性疾病的诊断，包括相应筛查。目前，华大基因的无创产前基因检测还只是作为一种筛查手段。

全国产前诊断技术专家组组长边旭明称，2012年，该专家组曾对这一技术进行论证，认为其是一种近似于诊断水平的产前筛查技术。该技术被寄望于解决现行的产前筛查和产前诊断体系之不足。

“该技术迄今尚未取得临床体外诊断应用许可，是目前该项技术用于临床的最大障碍。”边旭明称。

地方热衷，谁来监管？

“这是人类基因组工程在实践应用上的第一个范例。”周代星说。然而，当这第一只螃蟹已然摆在面前之时，中国的监管部门却并未想好如何下口。

南方周末记者就此致函国家药监局，该局官方回复称，无创产前基因检测是一个理论性技术，该局目前没有介入，系由卫生部科教司牵头组织。

卫生部科教司一位技术处官员称，高新医疗技术一般都会经过该处评估、论证，但无创产前基因检测的评估论证并未做过。如果要应用于临床，要由医疗处来负责。

卫生部医疗处称，医疗技术应用于临床遵循属地管理原则，只能咨询各省卫生厅。

与国家主管部门的监管空白相比，地方胎动则剧烈非凡。南方周末记者获悉，2013年1月，华大基因获得由广东省卫生厅发布的同意其胎儿染色体非整倍体无创基因检测技术的批复，此前的2011年底，该厅会同广东省物价局同意将该21-三体无创基因检测技术纳入省医疗服务价格项目。

湖南则走得更远。2011年，湖南省卫生厅批准湖南家辉遗传专科医院将该技术作为产前诊断技术。“这是国内唯一一家可以出诊断报告而不是筛查报告的。”一位资深基因测序界人士说。

而在更多省市，即便没有省级卫生部门“保驾护航”，无创产前基因检测也已被各大医院甚至地方政府列为产前筛查项目。山东省济宁市甚至已与华大基因签约，将该检测列入“济宁市2013年政府十件实事工程”，并由市级财政进行经费补助。

一项未经国家主管部门批准的技术，何以地方政府如此热衷？“一拍即合。”华大基因首席运营官尹烨如是形容与地方政府的合作，“有较好的社会效益和公共效益。”

地方热衷背后，是对降低出生缺陷的渴求。卫生部《中国出生缺陷防治报告（2012）》称，仅唐氏综合征一项，我国每年新出生的唐氏综合征婴儿生命周期的总经济负担超过100亿元。

而各地产前诊断的机构不足、诊断量不足的问题仍未缓解。即便以医疗资源最为集中的北京为例，据周代星介绍，可做产前诊断的医院共有六家，一年的诊断量在9000到10000例。而北京市一年即有20万临产孕妇，按照10%为35岁以上高龄记，需要做诊断的也有两万例。

问题是，罩在无创产前基因检测头顶的灰幕仍未撤去。广东省卫生厅称，“21-三体综合征”等基因检测项目，属于临床基因扩增检验技术的一种，依据《医疗机构管理条例》、《临床基因扩增检验实验室管理办法》等相关规定，由省级卫生行政部门审核同意后可以开展。

而根据《医疗机构临床基因扩增检验实验室管理办法》，使用未经国家药监局批准的临床检验试剂开展临床基因扩增检验的，由省级卫生行政部门责令其停止开展临床基因扩增检验项目。

遗憾的是，这种冲突并非地方政府所乐见。

2013年1月28日，深圳市政府专门召开研究支持华大基因该检测的会议。南方周末记者获得的会议纪要显示，以促进生物科学前沿技术产业化之名，该会议决定从2013年到2015年，深圳市产业发展专项资金对华大基因无创产前检测技术给予为期三年的支持，三年累计资助华大基因不超过3000万元，并请深圳市卫生人口计生委选择若干规模较大、流程管理完善的市属公立医院做好技术准备、医保报销流程确认等工作。

知情人士告诉南方周末记者，深圳市药监局曾以该技术未获国家药监局批准为由表达过反对意见，但反对意见未被列入会议纪要。

“大家都在打擦边球，问题是，在技术平台没有报批之前，质量谁来管呢？”韩健忧虑地说。