唐氏综合征

千姿百态

唐氏综合征（21-三体综合征，英文：Down's syndrome）又名“先天愚型”，包含一系列的遗传病，其中最具代表性的第 21 对染色体的三体现象。这个病因的命名源自在 19 世纪末首次描述其病理的英国医生约翰·朗顿·唐（John Langdon Down）。这一遗传疾病会导致学习障碍、智力障碍等症状。


      唐氏综合症又称21三体综合症,先天愚型或Down综合症属常染色体畸变，是小儿染色体病中最常见的一种，活婴中发生率约1／（600～800），母亲年龄愈大，本病的发病率愈高。60％患儿在胎儿早期即夭折流产。
唐氏综合症　　唐氏综合症包含一系列的遗传病，其中最具代表性的第21对染色体的三体现象，会导致包括学习障碍、智能障碍和残疾等高度畸形。
　　唐氏综合症患病几率高低与人种，生活水准等没有直接联系，估计每660个新生儿就有一个患有唐氏综合症，使之成为最常见的染色体变异。高龄初产妇会加剧婴儿患有唐氏综合症的风险。在20到24岁之间，患病率为1/1490，到40岁为1/106，49岁为1/11。原因是随着产妇年龄的增加卵子形成过程中会引起染色体不分离现象的増加。但是，另一方面，大约80％的综合症患婴是35岁以下产妇所生。这与35岁以下妇女妊娠比例较高有关系。 另外也有多余的染色体来自父亲一方的情况，父方起因和母方起因的比例为1：4。患病的潜在高风险家庭通常会被提议进行遗传学咨询和遗传测试例如“羊水诊断”等。
　　随着产妇年龄的增长婴儿患唐氏综合症的风险比率唐氏综合症的小孩与不患病的小孩相比处于直接劣势。通常认为患病儿童的精神发育迟缓，智商很少超过60的，脑部通常过小、过轻。小脑、脑干和脑前回出奇地小。教育进度会因疾病和残疾而遭到破坏，例如不断复发的传染病、心脏病、弱视、弱听等。其他因患病造成的生理特症包括猿皱等扭曲的面部特症，有的唐氏综合症患者青年期以后由于压力会引发抑郁症。但总体上显示出性格开朗的倾向。40岁以后患阿兹海默病比率高，容易出现记忆丧失、知能持续低下、人格变化等症状。


发病原因：21-三体综合征为染色体结构畸变所致的疾病，形成的直接原因是卵子在减数分裂时21号染色体不分离，形成异常卵子，导致患者的核型为47, XX(XY), +21。年龄过高（35岁以上）、过小（20岁以下）均是导致21-三体综合征发生的危险因素，亦有报道与父亲的年龄过高也有关。目前，21-三体综合征的确切发病机制尚未明了，研究人员在胚胎学和神经病理学方面做了较多的研究，已经取得了一些进展，推测这类畸形可能是由于三倍体基因所决定的。


疾病分类
21-三体综合征是由于遗传物质畸变所导致的疾病，一般情况下，应用细胞遗传学分类法对其进行分类。根据染色体核型可分为三型，其中标准型和易位型在临床上不易区别，嵌合型的临床表现因正常细胞所占比重不同而差异较大，可以从接近正常到典型表现。
(1)标准型：占患者总数的92.5%，患儿体细胞染色体有47条，有一条额外的21号染色体，核型为47，XX（或XY）+21。其发生机制为亲代（多为母亲）的生殖细胞在减数分裂时染色体不分离所致。
(2)易位型:约占全部病例的2.5%～5%，多为罗伯逊易位，即着丝粒融合，其额外的21号染色体长臂易位到另一近端着丝粒染色体上。最常见为D/G易位，D组中以14号染色体为主，核型为46，XX（或XY）-14，+ t（14q;21q），少数为15号染色体。另一种为G/G易位，是由于G 组中两个21号染色体发生着丝粒融合，形成等臂染色体，核型为46，XX（或XY）-21，+ t（21q；21q）。
(3)嵌合型：仅占21-三体综合征的2.5%-5%，是指受精卵在有丝分裂期间染色体不分离而导致的，因此只是部分而不是所有的细胞存在缺陷。患儿体内含有正常和21-三体细胞二种细胞株，形成嵌合体，核型为46，XX（或XY）/47，XX（或XY）+21，其临床表现随正常细胞所占百分比而定。嵌合型的患儿的智商较其它两型高，临床并发症的发生率也相对较少。[1]



临床表现
21-三体综合征患儿在出生时即已有明显的特殊面容，且常呈现嗜睡和喂养困难。随着年龄增长，其智能低下表现逐渐明显，动作发育和性发育延迟。约30%患儿伴有先天性心脏病等其他畸形。因免疫功能低下，易患各种感染，白血病的发生率也增高10～30倍。如存活至成人期，则常在30岁以后出现老年性痴呆症状。具体症状和体征可归纳分为以下八个方面。
1.特殊面容：头颅小而圆，眼距宽，眼裂小，外眼角上斜，有内眦赘皮，
鼻梁低平，外耳小，硬腭窄，舌常伸出口外，流涎较多。
2.智能低下：最突出、最严重表现，智商通常在25～50之间，抽象思维能
力受损最大。
3.语言发育障碍：患儿开始学说话的平均年龄迟至4～6岁，95%有发音缺陷、声音低哑、口齿含糊不清；口吃发生率高，1/3以上有语音节律不正常，甚至呈爆发音。
4.行为障碍：21-三体综合征患儿大多性情温和，常傻笑，喜欢模仿和重复一些简单的动作，经过反复训练可进行一些简单劳动。少数患者易激惹、任性、多动，甚至有破坏攻击行为；有些患儿则显示畏缩倾向，伴有紧张症的情绪。养育者要了解患儿的性情，因材施教。
5.运动发育迟缓：患儿在出生后早期运动功能与正常同龄儿差别可能不大，但随年龄增长其差别增大。在不同的患者中运动发育的情况也相差很大。21-三体综合征患者可执行简单的运动，如穿衣、吃饭等，但动作笨拙、不协调、步态不稳，需要养育者有耐心地反复训练。
6.体格发育落后：身材矮小，骨龄滞后，出牙迟且常错位。四肢短，韧带松弛，四肢关节可过度弯曲。手指粗短，小指向内弯曲。动作发育和性发育均延
迟。
7.伴发畸形：约50%的患儿伴有先天性心脏病或胃肠道畸形，视力障碍，甲状腺功能低下。因免疫功能低下，易患各种感染，白血病的发生率增高10%～30%。
8.指纹改变：通贯手，atd角增大；第4、5指挠箕增多；脚拇指球区胫侧弓形纹和第5指只有一条指褶纹。[1-2]
诊断鉴别
辅助检查(1) 细胞遗传学检查：对可疑的患儿，空腹取外周血2～5ml，取血前停用抗生素一周，应用细胞遗传学方法对患儿进行染色体核型分析，正常者的核型为46，XX（或XY）。若患儿的核型为47，XX（或XY）+21，即为标准型；核型为46，XX（或XY）-14，+ t（14q;21q）或46，XX（或XY）-21，+ t（21q；21q），是易位型；核型为46，XX（或XY）/47，XX（或XY）+21者，是嵌合型。
(2) 荧光原位杂交：以21号染色体的相应片段序列作探针，与外周血中的淋巴细胞或羊水细胞进行原位杂交，可快速、准确进行诊断。21-三体综合征患儿的细胞中呈现3个21号染色体的荧光信号。
鉴别诊断根据典型的面容特征，结合智能低下及皮肤纹理等表现，典型病例即可确定诊断；对于嵌合型患儿或症状不典型的的智力低下患儿，外周血细胞染色体分析为确诊的惟一方法。本病应与先天性甲状腺功能减低症鉴别，后者生后即可有嗜睡、哭声嘶哑、喂养困难、腹胀、便秘、舌大而厚等症状，但无本病的特殊面容，检测血清TSH、T4和核型分析可进行鉴别。

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Nature：沉默21三体综合征多余染色体

唐氏综合症患者携带着一条额外的 21 号染色体拷贝，造成了他们的全面发育延迟。根据发表在 7 月 17 日《自然》（Nature）杂志上的一项新研究，插入一个基因可以沉默掉这一额外的 21 号染色体。这一方法可以帮助研究人员找出这一疾病症状背后的细胞信号通路，并设计出靶向性治疗。

研究的主要作者、麻省大学医学院细胞生物学家 Jeanne Lawrence 说：“这一策略可以应用于多个方面，我认为它可能现在就有用处。”

Lawrence 和她的研究团队设计出了一种方法，模拟所有雌性哺乳动物动物沉默一条X染色体的自然过程。两条X染色体都包含有一个称作为 XIST 的基因，当 XIST 激活时会生成一种 RNA 分子，这一分子会像毯子一样覆盖在染色体的表面，阻止其他的基因表达。在雌性哺乳动物中，一个 XIST 基因拷贝激活，会导致它所在的X染色体沉默。

Lawrence 研究小组将 XIST 基因整合到唐氏综合症患者细胞其中的一条 21 号染色体中。研究小组还插入了一个遗传“开关”，这使得他们能够通过定量给予细胞多西环素，开启 XIST 。这样做抑制住了额外的那条致病 21 号染色体上个别基因的表达。

迈出第一步

该实验采用的是诱导多能干细胞，研究人员希望有一天他们将能够在不同的器官和组织类型中研究唐氏综合症的影响。这一研究工作将促成新的治疗应对唐氏综合症退化症状，例如唐氏综合症患者有形成早期痴呆的倾向。

希伯来大学干细胞研究人员 Nissim Benvenisty 说：“在唐氏综合症研究中关闭整条染色体的想法非常的有趣。”他预计在未来的研究中，研究人员将会把细胞分成两组，一组中额外的 21 号染色体开启，而另一组额外的 21 号染色体被关闭，从而来比较它们的功能机制，以及对于治疗的反应。

研究人员以往曾采用不同类型的遗传修饰方法除去唐氏综合症患者细胞中的额外染色体。该技术是基于这一事实：携带三个 21 号染色体拷贝的诱导多能干细胞有时会自然地将额外的染色体踢出去。“但让人头疼的是，你不能控制它，”宾夕法尼亚费城儿童医院干细胞研究人员 Mitchell Weiss 说。

不过， Weiss 说最方法也有自身的缺陷：开启 XIST 或许不能阻断额外染色体上所有的基因表达，这有可能导致实验结果混乱。

不过， Weiss 仍然认为这一方法可为唐氏综合症提供新的治疗，并可应用于研究其他的染色体疾病，例如有 13 号染色体三体引起的 Patau 综合征。

原文检索：

Beth Mole. Researchers turn off Down's syndrome genes. Nature, 17 July 2013 ; doi:10.1038/nature.2013 .13 406

Jun Jiang, Yuanchun Jing, Gregory J. Cost, Jen-Chieh Chiang, Heather J. Kolpa, Allison M. Cotton, Dawn M. Carone, Benjamin R. Carone, David A. Shivak, Dmitry Y. Guschin, Jocelynn R. Pearl, Edward J. Rebar, Meg Byron, Philip D. Gregory, Carolyn J. Brown, Fyodor D. Urnov, Lisa L. Hall& Jeanne B. Lawrence. Translating dosage compensation to trisomy 21. Nature, 17 July 2013; doi:10.1038/nature12394