精准治疗vol.2：胃癌

纳兰烙烙

2015年的中国癌症统计数据显示新发癌症68万例，死亡50万例，我国胃癌发病率和死亡率均列全球第2位。
　　1、胃癌的精准分型
　　随着医学的发展，胃癌分型变化的历程从组织分型到基因分型，步入精准治疗时代。

　　其中，四种基因分型法是癌症基因组图谱（TCGA）项目2014年发表于Nature的成果，研究人员对295例原发性胃腺癌的基因分型、表观遗传学、蛋白质组学和组织学特征的综合分析，引入了胃癌的新分子分型，见下图，分别为基因稳定型（CIN）、EB病毒感染型（EBV）、微卫星不稳定型（MSI）、染色体不稳定型（GS）。

　　2、胃癌的靶向治疗
　　笔者将主要汇总胃癌中以HER2和VEGFR2为主要靶点的治疗策略：
　　①HER2（human epidermal growth factor receptor-2）
　　原癌基因人类表皮生长因子受体2

　　代表药物：曲妥珠单抗可抑制HER2阳性肿瘤中HER2介导的信号传导途径；阻断HER2受体细胞外区域分裂来抑制HER2活性；激活抗体依赖细胞介导的细胞毒作用。
　　2010年，柳叶刀上刊登了一项名为ToGA的国际III期研究，该研究成果显示接受曲妥珠单抗联合化疗的患者比仅接受化疗的患者，OS与PFS等研究终点均能显著提高，且能降低26%死亡风险，延长HER2阳性晚期胃癌患者中位生存时间。

　　2010年10月，FDA批准曲妥珠单抗联合化疗用于先前未就其转移性疾病接受药物治疗的HER2阳性转移性胃癌和胃食管交界癌患者
　　NCCN推荐转移性胃及胃食管结合部腺癌患者使用曲妥珠单抗之前使用免疫组化（IHC）和荧光原位杂交（FISH）或其他原位杂交方法检测HER2过表达。

　　②VEGFR2（Vascular Endothelial Growth Factor Receptor 2）
　　血管内皮细胞生长因子受体2

　　（1）代表药物：雷莫芦单抗——特异性阻断VEGFR2及下游通路。
　　2014年柳叶刀及其子刊发布两项重要研究成果，首先是REGARD试验，是一项III期临床研究，比较雷莫芦单抗+支持治疗和安慰剂+支持治疗。结果显示雷莫芦单抗二线治疗带来全面获益，OS、PFS和DCR均有明显提升。

　　紧随其后的RAINBOW III期试验发现与紫杉醇单药相比，二线使用雷莫芦单抗联合紫杉醇显著延长一线化疗进展后胃癌或胃食管结合部腺癌患者的OS、PFS、DCR。

　　2014年4月，FDA批准雷莫芦单抗用于二线治疗进展期胃癌或胃食管连接部腺癌患者
　　基于REGARD、RAINBOW研究，NCCN指南推荐雷莫芦单抗单药或联合紫杉醇方案为I类推荐的二线治疗方案。

　　（2）代表药物：阿帕替尼——全球第一个治疗晚期胃癌的小分子抗血管生成抑制剂，可高度选择性竞争细胞内VEGFR2的ATP结合位点，阻断下游信号转导，抑制肿瘤组织新血管生成。
　　2013年，阿帕替尼治疗晚期胃癌II期临床研究结果在JCO发表，至2016年其III期临床研究最终结果在JCO发布。全国多中心（32个）、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究，最终共纳入二线或二线以上全身化疗失败的晚期转移性胃癌患者273例。相对于安慰剂组，阿帕替尼组的中位OS有着显著性地提高，并显著延长了中位PFS。

　　2014年12月，国家食品药品监督管理局（CFDA）批准阿帕替尼上市，用于三线及三线以上治疗晚期胃癌或胃食管结合部腺癌患者
　　CSCO（2017 V1）将阿帕替尼列为晚期转移性胃癌三线治疗的基本治疗策略，是指南中唯一推荐的小分子抗血管生成靶向药。

　　参考资料
　　[1].Bass A J, Thorsson V, Shmulevich I, et al. Comprehensive molecular characterization of gastric adenocarcinoma[J]. Nature, 2014, 513（7517）： 202-209.
　　[2].Bang Y J, Van Cutsem E, Feyereislova A, et al. Trastuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone for treatment of HER2-positive advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer （ToGA）： a phase 3, open-label, randomised controlled trial[J]. The Lancet, 2010, 376（9742）： 687-697.
　　[3].Fuchs C S, Tomasek J, Yong C J, et al. Ramucirumab monotherapy for previously treated advanced gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma （REGARD）： an international, randomised, multicentre, placebo-controlled, phase 3 trial[J]. Lancet, 2014, 383（9911）：31-9.
　　[4].Wilke H, Muro K, Van C E, et al. Ramucirumab plus paclitaxel versus placebo plus paclitaxel in patients with previously treated advanced gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma （RAINBOW）： a double-blind, randomised phase 3 trial[J]. Lancet Oncology, 2014, 15（11）：1224-35.
　　[5].Li J, Qin S, Xu J, et al. Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Phase III Trial of Apatinib in Patients With Chemotherapy-Refractory Advanced or Metastatic Adenocarcinoma of the Stomach or Gastroesophageal Junction[J]. Journal of Clinical Oncology Official Journal of the American Society of Clinical Oncology, 2016, 34（13）：1448

来源：衡道病理