精准治疗vol.3：结直肠癌

纳兰烙烙

WARNING！

2015年的中国癌症统计数据显示新发癌症68万例，死亡50万例，我国结直肠癌发病率和死亡率均列全球第5位。

*2010-2014每10万人中结直肠癌

新发病例数比例

。

。

一

CRC左半右半分子特征

CRC分左右，在胚胎来源、解剖结构、临床特征、分子特征及预后结果来看，都是不同的。大量临床、基础研究表明近端和远端的结直肠癌致癌的信号通路不同，原发部位是表象，分子分型的区别才是本质。原发于右侧结肠者更倾向于膨胀性生长，有高度的微卫星不稳定性、CpG甲基化和BRAF突变；相比之下，原发于左侧结肠者则更倾向于浸润生长，存在染色体不稳定和非整倍体现象。因此，在系统综述与Meta分析结果下显示，右侧结肠癌比左侧结肠癌预后差，也影响着EGFR单抗与VEGF单抗的疗效。

*左、右半结（直）肠癌基因分子特征不同

二

CRC与RAS-RAF-MAPK信号通路

该综述（2011）总结了MAPK通路关键基因在结直肠癌中的突变类型、突变频率及对EGFR抗体靶向治疗的影响，随着更多大型临床研究的开展，其中的数据也在不断补充更新。

三

转移性结直肠癌（mCRC）靶向治疗

首先，对于用于转移性结直肠癌治疗的靶向药物有四类比较常用：

1.以表皮生长因子（EGFR）受体为靶点的单克隆抗体，主要药物：西妥昔单抗(Cetuximab)、帕尼单抗(Panitumumab)

2.以血管内皮生长因子（VEGF）为靶点的单克隆抗体，代表药物：贝伐珠单抗（Bevacizumab)

3. 多靶点酪氨酸激酶抑制剂：瑞戈非尼(Regorafeiub)

4. VEGFR融合蛋白：阿柏西普(Aflibercep)

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Example：临床研究数据

① JNCI：

贝伐珠单抗的疗效独立于肿瘤部位，mCRC无论原发部位，联合贝伐珠单抗较单纯化疗相比均有获益！

② CRYSTAL研究（RAS野生型mCRC）：

左半mCRC西妥昔单抗增加化疗疗效，提高ORR，延长PFS、OS；

右半mCRC西妥昔单抗未增加化疗疗效

四

mCRC靶向治疗与分子检测

到基因检测必要性层面，考虑到药物基因组的证据等级，我们暂时就第一类来进行讨论，EGFR介导的MAPK信号通路中RAS家族与BRAF基因被认为是较为明确的疗效预测因子。

① RAS家族

原癌基因RAS活化突变发生在结直肠腺瘤恶性转变的早期阶段：在大于1cm的结直肠腺癌中约有50%可检测到RAS家族（HRAS、KRAS及NRAS）中至少一个基因发生突变；在小于1cm的结直肠腺癌瘤中，其突变频率与腺瘤不典型增生程度相关。

其中，最为常发生突变的是KRAS基因，第12/13/61等密码子错义突变。有大量文献表明KRAS基因第二外显子突变（第12/13密码子）预示着对于西妥昔单抗及帕尼单抗的治疗无效，因此FDA对西妥昔单抗和帕尼单抗的label里特别指明，这类药品不推荐用于KRAS基因突变型的结直肠癌。

结论：

* KRAS突变型mCRC对EGFR抗体抵抗

* KRAS野生型mCRC用EGFR抗体治疗有显著获益

② BRAF

BRAF是RAF的三个亚型之一，最常见突变为BRAF-V600E错义突变，在结直肠癌中的发生率大概5-10%，可持续和最大限度的异常增强激酶活性，该突变通常与KRAS突变互斥。

NCCN指南建议，对KRAS/NRAS野生型的Ⅳ期患者可选择BRAF突变检测。尽管BRAF基因状态对EGFR单抗的预测作用尚存在争议，但多数研究认为BRAF突变提示预后不良。

结论：

* BRAF突变型mCRC对EGFR抗体抵抗

结直肠癌分子检测，除了上述的标志物外，检测MSI微卫星不稳定性在筛查、诊断、治疗等方面也具有明确意义。

《NCCN 结肠癌2017 V1》

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来源：衡道病理