精准医疗临床应用案例分享： 结肠癌、卵巢癌多发家系的分子诊断和遗传咨询

纳兰烙烙

这是一个关于遗传性肿瘤家系筛查的真实故事，南京医科大学附属第二医院普外科的医生团队遇到了一个被“肿瘤”缠绕的家族。初步统计发现这个家族在 4 代人中有 10 人罹患肿瘤，医生团队认为他们的病史具有家族遗传倾向。为了更好服务于患者，帮助这个家族摆脱厄运，南京医科大学附属第二医院和先声诊断展开了一次经典的精准医疗合作，最终解决患者的困扰。通过这个故事，我们将向您展示基因检测及遗传咨询对这个家族的意义。

结肠癌、卵巢癌多发家系的分子诊断和遗传咨询

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南京医科大学附属第二医院，是南京地区老牌的三级甲等医院，其中普外科是附二院建院以来传统的支柱学科之一，是江苏省十三五“强卫工程”十三个临床重点学科之一，可开展包括肝胆胰外科、胃肠外科、微创外科、血管外科、普外内镜等在内的多项手术和检查，仅胃肠外科每年的手术量即高达一千八百余例。

普外科主任张建平医生在临床工作中接触到一个结直肠癌的家系，并在十余年内进行了长期的追踪，期间连续为该家系三个成员做了结肠癌切除术。如前所述，该家族表现出明显的家族遗传的特点，张医生团队联系我们先声诊断，双方共同研究了该家系疾病家族史、成员发病情况及相关问题。此时，家族其他亲属心中还有另一片抹不去的乌云：家族有很高的癌症发病率，四代人中有 10 人罹患结肠癌或卵巢癌。虽然病人及其家属缺乏医学和遗传学方面的知识，但是他们依然认识到，他们的情况与其他人不同，家族其他成员是不是有可能出现类似的疾病？

因为一直没有找到发病的根源，张建平主任将该家族中一位结肠癌病人介绍到我们先声诊断。10 月 20 日，我们接待了该患者，现在，可以称他为先证者。我们对患者进行了详细的遗传咨询工作，绘制了所在家族的家系图谱（图 1，家族中的第五代成员尚未成年，结果暂不公开），并详细了解了每位患者的发病年龄，病理检测，肠镜结果，临床诊断等信息。

通过家族史和病史收集，获得和明确了一些非常重要的信息：

(1) 该家族在 4 代人中有 10 例结直肠癌或卵巢癌患者，从遗传图谱和发病比例来    看，表现出明显的常染色体显性遗传的特点，基本可以排除患者推测的伴性遗传的可能；

(2) 该家族中结肠癌患者的肠镜结果显示，他们都没有肠道息肉；

(3) 医院提供的 IHC 结果显示，先证者的 MLH1，PMS2 蛋白缺失。

先声诊断的首席医学官曾文琦博士在遗传性肿瘤的分子诊断及遗传咨询方面非常有经验，通过上面的信息，做出推断，该家族的特点与林奇综合症的症状十分吻合，该家族罹患的疾病很可能是林奇综合症，应该首先排查和林奇综合症及卵巢癌相关的基因。

林奇综合症，也被称为遗传性非息肉性结直肠癌（HNPCC）,是一种常染色体显性遗传病，既可见于癌症患者,也可见于尚无癌症者。该病的特点是可显著增加罹患结直肠癌，子宫内膜癌，胃癌，卵巢癌等肿瘤发生的概率，目前，认为该疾病是由于错配修复(MMR)基因的致病突变引起的。这些 MMR 基因包括 MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 及 EPCAM。我们对患者的 MMR 基因进行了检测，同时，考虑到患者家族中有两例卵巢癌患者，因此我们对和卵巢癌发病高度相关的基因，BRCA1/2 也同时进行了检测。（表 1，林奇综合症患者罹患肿瘤的风险）

检测的结果完全证实了我们的推断，该家族中存在一个 MLH1 基因的致病突变，该突变是一个基因剪切位点的突变，会导至正常的 mRNA 的剪接受阻，最终导至无功能的蛋白产生。且该突变已经在文献及突变数据库中有报导，是明确的致病性突变。

11 月份，我们又通过张主任联系到这个家族中的其他成员，并针对这一致病位点进行检测，在接受检测的 12 个家族成员中，有 7 个成员携带该致病基因且已经罹患肿瘤的患者全部为致病突变携带者，与预期完全相同。至此，我们找到困扰这个家族很久的“病根”。（图 2，家族中的第五代尚未成年，结果暂不公开）同时，让家族中的每一个成员对自己的状况有了很清楚的了解。除此之外，本次检测还有一些更加积极的意义。

1. 对于家族中非 MLH1 基因致病突变携带者本次检测打消了他们的疑虑，解除一直困扰他们的精神负担，能以轻松的心态工作和生活。

2. 对于家族中的肿瘤患者MLH1 基因功能的缺失，会导至细胞 DNA 错配修复机制的缺陷（mismatch repair deficiency）。而 DNA 错配修复机制的缺陷，极可能增加细胞基因组 DNA 微卫星序列的不稳定性（microsatellite instability，MSI），2017 年 FDA 已经批准 Keytruda 用于 MSI-H 的实体肿瘤。先证者的 IHC 结果显示 MLH1，PMS2 蛋白缺失。所以，该家族的肿瘤患者非常有可能从免疫治疗中获益。

3. 对于家族中的尚未发病的 MHL1 基因突变携带者：

         a)推荐权威的林奇综合症肿瘤风险管理方案（引自NCCN指南，如下图）。早发现，进行早期处理，避免恶化，转移。

         b)对于年轻的 MLH1 突变携带者，特别是女性，应尽早做好生育计划，之后考虑接受  卵巢切除手术等，降低肿瘤发病风险。

         c)其他方面的建议，如购买商业医疗保险与人寿保险，未雨绸缪，防患于未然。

         d)对于打算生育的突变携带者，可以尝试受精卵胚胎植入前基因检查，截断致病突变家族内传递。突变截断即意味着后续的家族成员将免遭林奇综合症的痛苦，是造福后代的事。

以上，是一个真实的案例。

用不到 1 个月的时间，彻底解决了困扰该家族几十年的问题。藉由这个案例我们可以看到，通过遗传分析结合基因检测，家族中的每一成员都有获益，甚至家族还未出生的后代都有望从中获益，的确是一件造福子孙的大好事。

遗传性肿瘤的筛查和咨询工作在国内刚刚起步，在国内推广系统的遗传性肿瘤筛查和遗传咨询工作对于实现肿瘤的早发现，早治疗，降低肿瘤发病率等方面具有非常重要的作用；但另一方面，遗传性肿瘤的筛查也面临很多挑战，需要医院的临床专家和第三方医学检测机构的通力合作来共同推进。

首先，是临床上发现问题，如这个案例中，如果没有张主任敏锐的率先发现问题，并本着对病人负责的态度将问题追查到底，那么后续的检测和研究将无从谈起。其次，和其他散发的肿瘤不同，遗传性肿瘤筛查涉及的往往是家族中的所有成员，不同的家族成员对待筛查的态度是不同的。在本例中，也有一些家族成员对检查是抵触的，在动员病人和家属接受检查的过程中，张主任及其团队付出了很多的努力，从不同的角度向家族成员阐述接受检查的意义，最终，让家族中的绝大多数成员接受了检查。

另外，在检测结果公布及高危险患者的后期管理等环节中，张主任团队在充分保护病人隐私的基础上将检测结果通知到位，并给于解读，对家族中的高危人群，进行了进一步的临床处理。

目前，第三方医学检测机构联合临床进行遗传咨询，收集有效信息并结合已报道的研究结果对其进行分析、预判和制定相应的检测方法，是精准医疗的大势所趋。先声诊断拥有领先的技术平台、完善的设施以及来自海外的权威医学遗传学专家（取得DABMGG 资质即美国医学遗传学及基因组学执照）；兼具CLIA，CAP 认证经验，希望与医院及临床机构合作，在国内推广和普及遗传性肿瘤筛查工作。

来源：先声诊断