EGFR 标靶药物对某些基因检测阴性患者仍有效，新加坡科学家提出可能原因

纳兰烙烙

肺腺癌病患有近一半 EGFR 基因检测为阳性反应，适合以 EGFR 标靶药物治疗。口腔癌病患 EGFR 则鲜少发生对标靶药物敏感的突变，但是临床经验却发现有少部分基因检测为阴性的病患以 EGFR 标靶药物治疗仍然非常有效，但是确切原因却不清楚。最近新加坡的科学家找出了可能原因，将提供治疗口腔癌病患时用药选择的参考依据。

口腔癌是癌症死因的前几位，近年来口腔癌发生仍呈现成长趋势，这和其他癌症多半为下降状态相较时格外突兀。此外，口腔癌的死亡年龄集中在 50 多岁，明显低于多数癌症。由于口腔癌病患日益增加，发生的年龄又有下降趋势，因此亟需医疗、卫生部门更加关注。

口腔癌病患癌细胞多半会表现高量的 EGFR，且通常表现量愈高的病人病情会愈严重，因此以 EGFR 抑制药物治疗病患曾被期待能有效帮助对抗口腔癌。美国 FDA 早已核准使用 EGFR 标靶药物（Gefitinib 艾瑞莎，Erlotinib 得舒缓）于治疗复发及转移的口腔癌病患，然而由于口腔癌病患 EGFR 鲜少发生于肺癌病患常见的标靶药物敏感性突变，因此医师很难预测哪些病患使用标靶药物比较有效。最近新加坡国家癌症中心（National Cancer Centre Singapore）的科学家抽丝剥茧，找出能预测口腔癌病患使用 EGFR 标靶药物治疗会较有效的“生物标记”，该研究已于近期（2017 年 10 月）刊登在顶尖医学研究期刊《自然医学》（Nature Medicine）。

研究团队于先前的临床试验发现，有两位末期的口腔癌病患给予 EGFR 标靶药物后治疗效果非常好，没有意外地他们癌细胞 EGFR 基因检测呈阴性反应。他们决定进一步找出其他尚未发现的生物标记以预测病患对 EGFR 标靶药物的反应。当研究人员更详细检视这两位病患癌细胞 EGFR DNA 序列时发现，他们都有一个 G 变成 A 的突变，但此突变并不会改变 EGFR 的氨基酸序列。也就是说 EGFR 蛋白并没有因此突变发生任何变化，但 EGFR 标靶药物却对其发生作用。面对此匪夷所思的发现，研究团队决定接受挑战，找出隐藏背后的秘密。

进一步深入探讨前，研究团队搜集了更多口腔癌病患的肿瘤组织，一方面检验他们 EGFR 的 DNA 序列，同时也将肿瘤组织培养为细胞株，并测试对 EGFR 标靶药物的反应。结果确认了当此硷基对发生 G/A 突变时，标靶药物能有效抑制癌细胞生长。

当比对此突变点于染色体上的基因相对位置时，研究团队发现除了位在 EGFR 基因区域内，也同时位于一“长链非编码 RNA”（long non-coding RNA，EGFR-AS1）基因内。进一步实验显示，G/A 突变细胞内的 EGFR-AS1 稳定性会下降，使其于细胞内的表现量大幅减少至趋近零。后续实验更证明 EGFR-AS1 是影响标靶药物疗效的关键，因为若以 RNAi 技术将未发生 G/A 突变的癌细胞内 EGFR-AS1 表现压低，此时标靶药物即能较有效地抑制癌细胞生长；反之在发生 G/A 突变的癌细胞大量表现 EGFR-AS1 时，标靶药物抑制其生长的能力会降低。

本次研究发现，除了先前已知的 EGFR 突变可预测病患是否能受惠于 EGFR 标靶药物，G/A 突变及 EGFR-AS1 表现高低，也有潜力开发为另一种预测 EGFR 标靶药物疗效的生物标记。甚至只要能成功抑制癌细胞内 EGFR-AS1 的表现，连原本标靶药物无效的病患也能以此药物治疗了！

注：DNA 经“转录”后会产生 RNA，有些 RNA 经“转译”可产生蛋白质称作“信使 RNA”（mRNA），有些 RNA 很长又不能被转译称作长链非编码 RNA（lncRNA）。

• Long noncoding RNA EGFR-AS1 mediates epidermal growth factor receptor addiction and modulates treatment response in squamous cell carcinoma
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来源：科技新报