达沃斯经济论坛：精准医学的当下、局限、与未来

纳兰烙烙

近日，世界经济论坛2018年年会在瑞士达沃斯落下帷幕。年会上，一场关于“精准医学”的专题讨论是诸多医药人关注的焦点。
说它是焦点，原因之一在于这场讨论星光璀璨的嘉宾阵容：美国FDA局长Scott Gottlieb博士、Illumina执行总裁Jay Flatley先生、美国心脏协会（American Heart Association）首席执行官Nancy Brown女士、新加坡卫生部医疗转化办公室新任执行主任陈祝全博士、以及诺华（Novartis）的新任首席执行官Vas Narasimhan博士都是讨论的嘉宾，而主持人则是《波士顿环球报》的知名媒体人Linda Pizzuti Henry女士。

这场讨论之所以吸引人的第二个原因，则在于其话题。关于精准医学，我们已经有了无数的讨论。它目前究竟对医疗产生了怎样的影响？将来的发展道路上又会遭遇怎样的瓶颈和局限？这些问题极具话题性，而具有丰富经验的嘉宾们，则能进一步为这些问题提供自己的洞见。

精准医学的当下

从数据上看，精准医学已经取得了长足的发展：据统计，生物医药公司过去5年在精准医学上的研发投入实现了翻倍，这让目前处于研发中的靶向疗法比例达到了42%。而在肿瘤药物里，靶向疗法的比例更是高达73%。未来5年，我们预计将看到研发投入继续增长33%，而精准疗法数量增长69%。

诺华新任首席执行官Vas Narasimhan博士认为，三大趋势带来了精准疗法的迅猛发展。首先，随着计算能力的增长，我们能对包括基因组学、蛋白质组学、表型、生物标志物等多种数据进行处理；其次，我们将以上这些数据进行整合的能力也有所增长；第三，愈发强大的分析能力让我们能分析这些已经整合联系的数据库，深度挖掘和了解疾病背后的机理。

这让困扰行业的两大问题逐渐看到了解决的迹象。第一个问题是如何找到新的药物靶点？在临床试验中，通过对蛋白质组学数据的挖掘，我们已经能找到一些过去没能找到的新靶点；第二个问题是，如何找到对药物有高度响应的患者群体？在癌症治疗里，通过对特定生物标志物的测定，我们已经可以找到最有可能从治疗中获益的患者。此外，通过基因测序的方法，我们也能找到可以从基因疗法的治疗中改善病情的患者群体。
在讨论中，许多嘉宾都同意这样一个观点：通过精准医学在各个方面上的进展，我们能找到合适的靶点，在临床试验中招募到合适的患者，从而推进临床试验的进行，让新药分子尽快上市，造福这些患者。

精准医学如何监管？

美国FDA局长Scott Gottlieb博士认为，精准医学可以分为两大类，一类能影响到疾病的根源，传统的靶向疗法及其药物组合就属于这一范畴。理想状况下，我们应能寻找到合适的患者群体，并在这些人群中彰显新药的效果。而为了寻找到这些患者，我们也同样需要配套的诊断技术。目前，医疗器械监管体系与最新的精准医学诊断技术之间，还有着一些距离。在这方面，监管政策需要做到与时俱进。


精准医学的第二大类，则能改变疾病的根源。CRISPR/Cas9为代表的基因编辑技术就属于此类。这类疗法本身非常强大，也能在小型试验中让我们很快地看到积极的结果。但Gottlieb博士指出，此类精准医学面临的监管难题不是短期内是否能产生疗效，而是这种疗法长期是否具有持续性，以及在长期使用下是否会出现脱靶效应。Gottlieb博士说，今年早些时候，FDA将会出台一些指南，探讨如何监管这些最新技术。按设想，这些指南很有可能允许精准疗法基于早期数据获得加速批准，并对它进行长期而严格的后期随访调查。

患者多样性的局限

精准医学的基础是数据，而数据则来自于患者。新加坡卫生部的陈祝全博士从亚洲国家的角度，指出了在患者多样性上的局限。他说，一项2016年的报告表明，在2500多项GWAS研究中，只有19%的参与者不是欧洲裔。而在这19%中，绝大多数又是亚洲人。这表明在精准医学上，许多种族和群体的患者参与度很低，这会让我们“将一些生物标志物错误地与疾病联系起来”。我们开发的精准药物和疗法，可能只对部分人群有效。对于其他人群，它甚至可能算是“不精准的药物”。

美国心脏协会（American Heart Association）首席执行官Nancy Brown女士同意这一观点。她说，经过高度选择的患者群体，的确能产生出色的数据，也能找到对于他们来说具有极好效果的精准药物。但我们同样需要将这样的好疗效扩大到整个人群中。如果精准医学只能帮助部分人群，那么它的潜力就不算是实现。

在Illumina出任首席执行官多年，近年转为执行总裁的Jay Flatley先生补充说，在“我们应当知道的信息”里，“我们已经知道的信息”所占比例很低，许多人认为这比例还不到10%。为了获取更多信息，我们唯有依靠大型的科学项目，依靠基于整个人群的基因组计划。Genomics England就是很好的一个例子。此外，Flatley先生也提到，光是进行这些项目，依旧是不够的。我们还需要共享这些项目的数据，这样才能让数据的威力呈指数上升，从根本上改善基因组信息的临床应用。

可是，要如何分享数据？

既然我们都同意数据的多样性对精准医学有利，有助于帮助医生理解不同药物的效果，那么为何我们没有尽我们所能，让数据自由分享呢？

陈祝全博士认为，这其中存在“信任”问题。精准医学时代，我们的诸多工具有着强大的能力，能协助我们获得临床数据、基因组数据、研究数据、甚至是针对个体的环境数据。换句话说，针对每一名患者，我们都能产生大量的数据。可是问题随之而来。患者当然会担心自己的隐私和数据的安全性，以及谁能访问这些数据，这是人之常情。如何解决患者的担忧，以及基因组数据可能带来的歧视？我们必须要正视这些问题，这将是整个行业前进的方向。

Brown女士认为“信任”是解决问题的关键之一，我们要建立起公众的信任感。毫无疑问，患者想要的就是健康满意的生活。从这个角度出发，患者或许愿意分享自己从可穿戴设备或是其他新的监测设备中获取的数据，而他们又能从集体的数据分享中受益，形成一个良性循环。目前，美国心脏协会正在尝试这样的工作。

Flatley先生则从地域角度考虑了数据分享的问题。他说，目前许多数据都局限于各个地方，无法联通并产生学术价值。一些类似于区块链的新兴技术有望能消解人们对安全性的担心，让数据互联。但在这个设想成为现实前，首先我们需要制定一个全球化的标准。

临床研发与生物标志物

本场讨论中，Narasimhan博士也探讨了目前火热的数字诊断与液体活检技术。这些技术能帮助患者尽早发现癌症吗？目前，我们还无法精准地确定所有的疾病相关生物标志物。在理想情况下，我们期望能从许多生物标志物中找到一个与疾病挂钩的，然后通过临床试验对它进行验证，并将相关新药推进至上市。

然而在液体活检中，在寻找肿瘤循环DNA，诊断早期癌症上，我们遇到了一些困难。我们依旧能监控患者体内的生物标志物，但我们怎么知道我们追踪的是随着药物逐渐起效，应该减少的生物标志物？要知道，我们的身体一直处于一个稳态中，确立生物标志物背后的因果关系，并且基于这些信息来改善健康，生物标志物的信息才会有价值。

在癌症之外，一些生物标志物已经对医疗做出了积极影响。譬如在阿兹海默病领域，我们知道APOE4位点纯合的患者，罹患疾病的风险会变高，我们应当在早期对这些患者进行干预。同样，在哮喘儿童中，我们能找到一些生物标志物，让我们尽早对这些儿童进行治疗。目前看来，早期治疗能有效改善过敏体质的产生，让这些儿童出现严重哮喘的风险降低。这都是一些可喜的进步。

精准医学的未来

说到精准医学的未来，各位嘉宾都从自己的角度进行了展望。

Gottlieb博士提到，随着精准医学的推广，我们有望降低新药开发的成本。在过去，要对疾病进行预防，或是预测药物的长期作用，并不是容易的事，成本也会很高。要做到这一点，我们往往需要大规模的长期随机试验，并设置安慰剂对照。在精准医学的帮助下，我们能更好设计临床试验，提前划分出对应人群，进行高效研发。

Flatley先生说，基因组测序成本下降幅度远超摩尔定律的经典图表是他的最爱之一。在过去10年，测序成本出现了明显下降。而Illumina期待，测序成本会再下降一个数量级。这有望成为精准医学时代的有力工具。

陈祝全博士指出，目前我们的“无效治疗”比例还太高。一篇报告里说道，目前全球最畅销的10大药物里，每成功治疗1名患者，对应的就是3-24名患者没有出现疗效，这是一个令人震惊的事实，但同样是未来的机遇。使用精准医学工具，我们有望可以降低医疗保健的成本。

Brown女士表示，合作将扮演重要的角色。目前，美国心脏协会正与科学家们一道合作，通过世界上计算力最为强大的计算机之一，利用人工智能等技术，对药物进行模拟，解决药物分子结合错误蛋白而带来的副作用问题。目前，这一项目仍处于概念验证阶段，但前景看好。

Narasimhan博士同意合作的价值。在诺华，许多关于癌症的合作将数据整合到了一起，而人工智能在整理和管理数据上能带来很多帮助。对于图像处理，我们有很好的的数据库用于训练，因此人工智能取得了很好的成绩。但在新药研发上，我们过去的数据库并不是那么理想。我们是否能像业界所期待的一样，通过人工智能加速新药研发，加速临床试验？我们没有答案，但我们需要让研发人员与人工智能紧密合作的环境。

结语
毫无疑问，精准医学在过去几年里取得了令人振奋的成就，但也在前进道路上面临了不少瓶颈。我们期待，通过对患者更为广泛的招募、通过获取和分享更多数据，通过对数据更多的整合和更为深入的挖掘，我们的新药研发体系能取得更多有价值的信息，最终转化为一款款新药，为患者带来福音。

来源：81生命科学81.Com