2016年精准医疗专题研究报告

纳兰烙烙

导语

从2007年的7.94亿美元增长到2014年的54.5亿美元，年复合增速32%。根据BBC Research的预测， 2018年全球基因测序市场规模将达117亿美元，未来四年年复合增速将达21% 。

来源：行业研究报告（ID：report88）

1、 精准医疗崛起， 医学领域迎来革命性时刻

1.1、 精准医疗初步崛起， 三大层次应用改变传统医疗模式

精准医疗（Precision Medicine） 是以个体化医疗为基础、随着基因测序技术快速进步以及生物信息与大数据科学的交叉应用而发展起来的新型医学概念与医疗模式。 精准医疗强调通过基因组、蛋白质组等组学技术和医学前沿技术，对于大样本人群与特定疾病类型进行生物标记物的分析与鉴定、验证与应用，从而精确寻找疾病的原因和治疗的靶点，对一种疾病的不同状态和过程进行精确人类，最终实现对疾病和特定患者进行个性化精准治疗。

精准医学的概念最初于 2011 年由美国医学界首次提出， 2015 年 1 月奥巴马在美国国情咨文中提出“精准医学计划”，美国财政预算计划在 2016 年拨给美国国立卫生研究院（NIH）、美国食品药品监督管理局（FDA）、美国国家医疗信息技术协调办公室（ONC）等机构投入 2.15 亿美元用于资助这方面的科研与创新。随后通过制定和宣布一系列政策和草案来加速精准医疗计划的推动。

来源：WIN Symposium

精准医疗包含诊断和治疗两个方面，“精准”是核心，基因测序是基础。 由于导至同一种疾病的原因可能会不同，比如导至肺癌的原因可能会是 EGFR、K-RAS、ROS IGF、 C-MET 等其中一个因子发生变异， 不同原因导至的肺癌需要不同的质和量的药物， K-RAS 变异引起的肺癌选 AKT/PI3K 抑制剂， EGFR 变异引起的肺癌则选 TKIs+化疗的效果更佳。 基因测序则是用以精准发现和诊断病因的基础。

来源：公开资料查询

细胞免疫治疗是采集人体自身免疫细胞，经过体外培养使其靶向性杀伤功能增强，再输回人体用来杀灭血液及组织中的病原体、癌细胞、突变细胞。 相对手术、放/化疗等传统疗法， 细胞免疫治疗具备可针对性杀灭癌细胞、降低转移和复发率、病人术后免疫力改善等优点。 目前可应用于多种实体瘤和血液系统恶性肿瘤，包括恶性黑色素瘤、前列腺癌、肾癌、结直肠癌、乳腺癌、肝癌、肺癌、胃癌等和多发性骨髓瘤、白血病、 B 细胞淋巴瘤。从 clinicaltrials.gov 上注册的信息可见，我国生物医学界 2015 年以来 CAR-T 临床试验激增，在主要的肿瘤疾病上都有研究投入。

来源：clinicaltrials.gov

精准医疗所处和最受关注的阶段还是基于基因测序的早筛和治疗， 而基因编辑和以此为基础的基因治疗为更高层次的精准医疗范畴。 广义上来说， 基因编辑就是通过某些生物技术改编 DNA 上碱基的排列组合（包括增加、减少或改变），从而改变细胞的基本功能单位蛋白质或者某些 RNA 分子的性状，最终影响细胞以及由此构成的生命体。

目前有 ZFN（1996）、 TALENs（2011） 和 CRISPR/Cas9（2013） 三代技术，最新并且广泛使用的基因编辑技术为 CRISPR/Cas9， 应用于包括肿瘤、 血液系统疾病、 传染病及遗传性疾病等在内的复杂疾病领域。 大部分基因编辑技术应用于基因治疗尚处于实验室或者临床阶段， 也存在一技术性难题，如脱靶效应。 同时， 基因编辑本身还需政策支持和伦理学方面的接受，我们坚信基因编辑技术及应用的前景是可观的。

来源：生物谷， MIT Technology Review

1.2、 基因测序是基础

基因测序是指通过测序设备对 DNA 分子的碱基排列顺序进行的测定， 即测定和解读 DNA 分子中的腺嘌呤（A）、胸腺嘧啶（T）、胞嘧啶（C）和鸟嘌呤（G）四种碱基的排列顺序。 基因测序为个体提供连续的基因大数据，结合大数据的存储和运算实现疾病的“精准”诊断和治疗。二代基因测序技术（NGS）的成熟和成本的下降极大推动了基因测序技术在基础研究和临床方面的应用。

来源：艾瑞咨询

1.2.1、 测序技术随着新的测序原理及测序仪推出迅速发展

测序技术的快速发展一方面表现在下一代测序技术在读长、通量和准确性等要素上的改进， 例如在遗传性肿瘤的预防性检测方面，由于早期的肿瘤细胞数量只占循环血液内的 ctDNA 的万分之一，要将其准确检验出来，就需要加大测序的通量， Illumina HiSeq 测序平台的通量可达 750-1500Gb/run； 另一方面择表现为新的测序设备和技术出现的时间相较上一代测序来说时间上大大缩短了，例如第一台商用测序仪的出现到第二代测序仪的出现中间间隔 19 年，而第三代测序设备出现仅距离第二代设备出现 5 年时间。虽然新的设备在某些技术要素层面还存在着一些的缺陷，但随着技术的改善将更加成熟与稳定。 并且我们可以预见，新的技术进步速度将呈指数级增长，而时间的缩短将更加明显。

来源：CNKI

来源：CNKI

1.2.2、 成本快速下降为基因测序的应用提供经济基础

测序技术的提升， 带来测序成本的快速下降，其中 2006 年新一代测序技术的推出导至平均每兆数据量基因测序成本由 2001 年的 5292 美元下降到 2015 年的0.014 美元，而 2014 年 Illumina 推出的 HiSeq X Ten 将单人类基因组测序成本降至 1000 美元以下，而原先启动人类基因组计划所需的成本是 30 亿美元。

来源：National Human Genome Research Insititute

1.3、 大数据科学助力精准医学研究与应用

随着信息技术在医学领域应用的发展，除了传统医疗领域大量诊断、影像图像、病理分析等数据在横向个体和纵向时间跨度上的大幅积累，生命科学研究领域也产生了包括基因组学、转录组学、蛋白质组学、代谢组学等等“生物大数据”。2012 年国际千人基因组计划 1092 个人类基因数据和人类遗传突变图谱发表，英国首相卡梅伦也在 2013 年宣布实施十万人基因组计划，随即肿瘤基因图谱（TCGA）、 DNA 元件百科全书（ENCODE）、以及人类蛋白质组计划（HPP）也将开始或在进行中。目前发达国家和地区对生物大数据的管理均采用国家级的数据中心模式，包括美国国家生物技术信息中心（NCBI）、日本 DNA 数据库（DDBJ）和欧洲生物信息研究所（EBI）。

来源：国海证券

对几何级增长的多样化海量数据， 建立标准化的分析方法很重要， 是实现精准医疗的前提。 由于基因组学数据具有单一数据量大，不同的测定工具一致性相对较低，转录组学不同平台、不同实验室和分析流程处理的数据需要实现可视化的统一，可能需要运用云计算解决方案。在数据用于临床方面，理清数据之间的关系，实现对疾病诊断和个性化治疗方案的指导作用， 更需要结合包括统计基因组学、临床应用生物信息学、病理学等在内的多学科。

2、 应用前景广阔，千亿市场在握

2.1、 生育健康和肿瘤诊疗是当前两大主要应用领域

生育健康和肿瘤诊断治疗是目前基因测序两大主要应用领域。 作为精准医疗范畴相对成熟的技术，基因测序目前的应用范围较广，医疗领域包括生育健康、遗传病检测、新药研发、肿瘤诊断与治理、心血管疾病及医学基础研究，其中以生育健康和肿瘤诊疗、新药研发和医学基础研究应用最多。 无创产检（NIPT）是目前产业化程度较高的领域， 此外肿瘤领域市场空间巨大、处于飞速发展期。

来源：艾瑞咨询

来源：Illumina

NIPT 相对传统产前临床常见检测技术在安全性、准确率、周期短等方面优势明显，主要应用高通量测序技术和生物信息学，抽取无需空腹情况下的静脉血，采血后大约 10 个工作日可出具被告，准确率可达 99%。 美国 NIPT 市场主要为 4家覆盖，分别为 Sequenom、 Verinata Health（2013 年被 Illumina 收购）、 AriosaDiagnostics 和 Natera，我国 NIPT 市场主要为华大基因、 达安基因、 贝瑞和康以及博奥生物等覆盖。

据 Illumina 的预测， 肿瘤领域应用市场容量约占全球基因测序市场容量的六成，原因主要在于全球癌症发病率逐年攀升以及肿瘤所具备的显著的个体性差异，需借助基因测序技术进行检测为个性化治疗提供指导。麦肯锡预测基因测序在肺癌、肠癌、乳腺癌和前列腺癌的渗透率较高，达到 20%以上。

精准医疗为开发新的高选择性特异靶向药物提供新的契机。分子靶向治疗是肿瘤领域精准医疗的重要应用，靶向治疗的难点包括肿瘤诊断、 寻找特异性靶点、 人源化、基因突变等等，从而对有针对性的靶向药物也提出相应的要求， 以便从定性和定量上更好的用于个性化治疗。

来源：公开资料整理

2.2、 产业成长迅速，市场空间值得期待

从 2007 年的 7.94 亿美元增长到 2014 年的 54.5 亿美元，年复合增速 32%。 根据 BBC Research 的预测， 2018 年全球基因测序市场规模将达 117 亿美元，未来四年年复合增速将达 21% 。

BBC Research 提供的报告指出，全球精准医疗市场从 2005 年的 187 亿美元增长到 2015 年的 585 亿美元，年复合增速 12%， 预计 2015-2020 年全球精准医疗市场规模增速达 15%，为医药行业增速的 3-4 倍， 2020 年全球精准医疗市场规模将达 1023 亿美元。

来源：BBC Research

2.3、 产业向成长期过渡， 商业模式正在形成

技术进步和市场需求是促进精准医疗产业发展的两个核心驱动力。 技术进步一方面使生物医学基础研究转化到临床成果成为可能，另一方面降低研究和应用的成本， 是精准医疗产业化的基础。作为传统医疗方法部分替代与补充的下一代医疗技术，市场需求的有效培育还需要消费者对新兴技术认知的提升和观念的转变，此外价格也是影响需求的重要因素。

我们从技术、 需求、 政策与行业标准、 市场参与者、 新进入者壁垒等方面分析精准医疗当前所处的生命周期阶段：

（1） 除了基因测序经历几代发展相对成熟外，更高层次的基因疗法还处于临床甚至科研的阶段， C 端基因测序的应用仅在肿瘤治疗和无创产前筛查上短期内有产业化空间， B 端需求一般为机构、量比较小；

（2） 技术的局限性导至新的治疗方法暂时难以大规模使用，基因库和大数据等基础设施尚待建设；

（3）精准医疗的优势需充分证实并向消费人群推广，下游需求需要进一步培育；

（4） 精准医疗尚未形成行业标准，政策性利好逐步释放；

（5） 市场先行者为少数在基因技术和研发资金投入上有优势的医药类大公司，中小企业投资风险较大但在细分领域逐渐渗入，高研发成本导至多数中小公司处于亏损阶段，稳定的盈利模式有待形成。基于以上几点分析，我们认为精准医疗处于产业生命周期的导入阶段中后期，考虑到基因测序成本迅速下滑（图 6、图 7）， 行业逐步向成长期过渡， 并逐渐形成稳定的商业模式。

来源：国海证券

来源：相关公司网站及公开资料

2.4、 精准医疗产业链涵盖广阔，基因检测产业相对成熟

精准医疗所涵盖范畴很广，涉及到多学科的融合。从技术看， 还处于研究或临床试验阶段的细胞免疫疗法和基因编辑产业链尚不完整，基因测序的产业链较为明晰。 应用方面， 2B 主要是基因测序在科研以及包括农业、环保等非医疗领域的应用； 2C 则为精准诊断和精准治疗，前者包括产前筛查和肿瘤分子标记物检测，后者肿瘤靶向治疗大规模临床应用和产业化趋势正在到来。

来源：国海证券

基因测序产业链较为完整，分为上游设备耗材和试剂、中游基因测序和数据服务、下游机构和个人的应用。 上游的设备目前主要由国外公司垄断，国内公司通过自研（华大基因、紫鑫药业有自研测序仪）、收购海外设备公司（华大基因收购Complete Genomics）以及合作开发（贝瑞和康和 Illunima 合作）等方式介入上游设备领域。 中游测序服务的需求仍主要来自科研机构， C 端需求也逐渐出现，由于测序服务技术门槛相对较低，目前约有 150 家企业从事相关业务， 竞争较为激烈； 全球目前共 100 多家生物信息公司从事基因测序中游数据服务， 中国专注于基因组的生物信息公司数量较少，主要有荣之联和上海其明，其余主要为生物医药公司业务的一部分。 据 Frost&Sullivan 预测， 到 2018 年全球基因测序信息学市场规模将达 580 亿美元， 2015-2018 年年复合增速 23%。 下游应用需求主要是机构，消费级需求量尚不大，科研机构约占六成以上（华大基因招股书）

来源：艾瑞咨询

2.4.1基因测序产业链上游：寡头垄断，三四代测序仪是方向

（ 1）借助高技术壁垒，实现寡头垄断

研究测序仪产业上游， 我们发现行业呈现如下特点：

1、 行业集中度高，高技术壁垒进一步提高行业集中度

2、 发挥高壁垒优势，积极延伸产业链

3、 上游并购盛行，龙头全方位布局核心技术

4、 试剂耗材提供绝大部分利润，但封闭式仪器是核心竞争力

5、 未来发展趋势：三代四代测序仪是未来有前景的方向，但短期内二代测序仪是主流寡头垄断，高壁垒进一步提升行业集中度。

基因测序仪的生产是基因测序产业链壁垒最高的部分，处于基因测序产业价值链顶端。从全球范围看，基因测序产业链上游呈现高度垄断格局。根据 Macquarie 数据， Illumina占据全球基因测序仪装机量的 62%， Thermo Fisher 占据 31%，两大巨头占据了全球已装备的基因测序仪数量的 93%。由于极高的技术壁垒，基因测序仪市场呈现高集中度特征， Illumina 和 Thermo Fisher 市场份额（销售额占比）从 2008 年的 60%左右提高到 2013年的超过 90%。

来源：Company data, Macquarie Capital(USA)

发挥高壁垒优势，积极延伸产业链

测序仪生产制造壁垒高，能够大规模产业化的厂家全球仅有几家。测序仪制造企业利用仪器制造高壁垒优势，顺势延伸产业链，将测序产业链中下游服务同时纳入到业务范围内，一方面能够带动公司自产测序仪、耗材的消费使用，另一方面延伸的产业链将帮助公司获得更广阔的利润空间，克服单一领域的增长瓶颈，同时完整的产业链将进一步提高公司竞争力。

以上游龙头 Illumina、 Roche 为例， Illumina 公司早期主要从事基因测序仪的生产制造，公司在基因测序仪生产领域逐渐取得领导地位后，通过多项并购， 向中下游测序服务及生物信息学方向拓展，延伸产业链，意在提供基因检测整体解决方案。并购后，公司毛利率相对并购前，有一定程度提高（除 11、 13 年并购当年，公司并购费用支出较多，毛利率有降低外）。

来源：Illumina 公司年报

同时，罗氏（ Roche） 在基因检测领域布局也逐渐拓展。上游在关闭 2007 年收购的 454公司（生产二代测序仪）后，公司将目标直接锁定在三代基因测序仪的研发、技术投资上，而且战略眼光极具前瞻性，除了布局三代测序仪生产领域，同时布局三代测序仪最核心的测序酶领域（三代单分子测序时，测序酶要经过长时间的激光信号照射，易失活，造成测序较早结束或者降低测序准确度）以及核酸富集技术，试图未来实现三代测序仪的大规模商业化应用，实现弯道超车。中下游领域，同时并购了 Ariosa Diagnostics、Foundation Medicine、 CAPP Medical、 Bina Technologies，拓展在 NIPT、肿瘤基因检测、肿瘤早期诊断以及测序大数据处理领域的业务。

同时，罗氏（ Roche） 在基因检测领域布局也逐渐拓展。上游在关闭 2007 年收购的 454公司（生产二代测序仪）后，公司将目标直接锁定在三代基因测序仪的研发、技术投资上，而且战略眼光极具前瞻性，除了布局三代测序仪生产领域，同时布局三代测序仪最核心的测序酶领域（三代单分子测序时，测序酶要经过长时间的激光信号照射，易失活，造成测序较早结束或者降低测序准确度）以及核酸富集技术，试图未来实现三代测序仪的大规模商业化应用，实现弯道超车。中下游领域，同时并购了 Ariosa Diagnostics、Foundation Medicine、 CAPP Medical、 Bina Technologies，拓展在 NIPT、肿瘤基因检测、肿瘤早期诊断以及测序大数据处理领域的业务。整体而言，罗氏前瞻性的布局对 Illumina

上游并购盛行，龙头全方位布局核心技术

上游技术壁垒较高，核心技术包括 DNA 聚合酶、 DNA 提取富集技术、光电技术等，包含领域众多，上游龙头公司很难在这些众多领域全面精通， 同时由于技术创新，众多研究领域专一、 有特色的小企业如雨后春笋， 快速发展。对于有创新技术需求的龙头以及有资金需求的创新型小企业，并购对于双方而言是互利共赢的选择。从 Roche 及 Illumina在上游的并购案例看，这些龙头均在 DNA 聚合酶、 DNA 提取富集技术等核心领域全面布局，以满足测序仪对于创新型核心技术的高度要求。

试剂耗材提供绝大部分利润，但封闭式仪器是核心竞争力

虽然与基因测序仪配套的试剂和耗材贡献了主要的利润，但与其余体外诊断境况一致，封闭的仪器使得仪器使用者必须使用仪器生产厂家提供的试剂及相关耗材，因此仪器的封闭性为仪器制造商提供了利润保障。

来源：Illumina 公司年报

未来发展趋势：三代四代测序仪是未来有前景的方向，但短期内二代测序仪是主流从 IVD 的发展趋势看，精确度更高，价格更便宜是诊断技术更新换代的确定性趋势。三代，四代测序价格有降低趋势，随着错误率问题的解决，将成为未来极有潜力的主流测序仪器。但是短期内，二代测序仪在正确率、读长方面仍然具有不可颠覆的优势。

短期内，二代测序仪仍是主流测序方法

第一代基因测序，测序准确度较高，但测序耗时长，且测序费用高。其中，文库制备、模板制备及测序是制约第一代基因测序的三大障碍， 二代测序大幅解决了第一代基因测序的主要成本限制问题（通过体外扩增方式取代一代的体内扩增方式，酶用量更少），同时较三代、四代更高的准确率，也是目前二代测序成为主要测序方法的主要原因。二代测序读长较短的缺陷，也可以通过优化的数据处理算法加以解决。

来源：The development and impact of 454 sequencing(Nature Biotechnology)

长期看，三代、四代测序仪将是未来极有前景的方向

理想的测序仪应该具备：低成本，高通量，高读长，高精确率的特性。一代、二代技术需要耗费长时间的文库制备、样本制备过程，伴随该过程的酶等试剂的大量使用，也提高了测序成本。三代、 四代测序仪因为其较高的错误率而在目前尚无法取代二代测序仪。但三代、四代测序仪不需繁杂的文库、模板制作过程，节省时间，以及文库、模板制作费用，更长的读长，具有契合临床检验需求的潜力，是未来极有前景的的方向。

3、 精准医疗在中国步入发展快轨，长期投资价值显现

3.1、 需求基础庞大， 政策大力支持

3.1.1、 中国具备发展精准医疗庞大的需求基础

国家统计局数据显示，2014年中国育龄妇女 （15-49岁）占总人口的比例为26.9%，育龄妇女生育率为 37.3%，生育一孩比例 21.5%， 育龄妇女生育二孩及以上的比例为 15.8%。二胎政策的放开带来二胎生育需求提升，尤其是高龄产妇增加。另一方面， 中国作为人口大国， 恶性肿瘤、心脑血管疾病等慢性病占据中国居民疾病死亡率前几， 人口老龄化、重大疾病是造成国家人力资源损失和经济损失的重要因素。 精准医疗在生育健康领域、重大疾病治疗领域的应用需求在中国有庞大的基础。

从医疗支出负担来看， 我国恶性肿瘤发病率 285.9 人/10 万人， 按照 13.6 亿人口计算，恶性肿瘤每年新增发病人数大约为 389 万人。 根据权威部门数据恶性肿瘤疾病人平均医疗费用 15 万元人民币计算，我国将每年新增 5800 亿元人民币用于恶性肿瘤疾病治疗，而传统医疗方法对于恶性肿瘤的治愈率仅为 25% （图1）， 在巨大的医疗负担之下也存在大量的无效医疗支出，精准医疗将有助于改善此状况。

来源：Wind 资讯 《中国统计年鉴 2015》

3.1.2、 政策支持和监管并重，推动产业健康前行

中国早在 20 世纪初就开始关注精准医学，于 2006 年首次提出“精准外科”的概念。 2014 年以后， CFDA 等机构批准高通量测序在 NPIT、 PDG 等生育健康领域的临床应用试点。 2015 年，首届精准医疗战略专家委员会成立，计划在 2030年前我国精准医疗领域投入 600 亿元。 同年， 高通量测序技术得到在肿瘤诊断和治疗上的临床试点，提振分子靶向药物研发生产。 5 月，国家发改委发文取消第三类医疗技术临床应用准入审批， 干细胞、基因芯片、细胞免疫治疗等细分领域得到快速发展。 10 月，精准医疗被列入“ 十三五规划” 重点发展项目。 2016年“魏则西事件”将免疫细胞疗法推向公众视野， 卫计委紧急叫停细胞免疫疗法的临床应用， 更加严格监管措施和相应行业标准将配套产业发展，并推动产业以更健康的方式前行。

来源：卫计委、 CFDA、科技部

3.2、 增速全球领先， 中游服务及下游应用有突围机会

3.2.1、 我国基因测序市场增速全球最快

根据 Markets and markets 预测， 我国基因测序市场增速将达 20%以上，为全球增速最快的地区之一。由于国外公司对上游的设备垄断，我们认为未来我国基因测序市场的增速可能更多地体现在产业链中下游。

来源：艾瑞咨询

3.2.2、 上游设备由国外公司垄断， 国内企业进入比较困难

根据艾瑞咨询整理数据，目前全球 7389 台基因测序设备分布在 60 多个国家，主要出自 Illunima、 Thermo Fisher、 Roche、 Pacific Biosciences、 OxfordNanopore， 五家公司占市场份额 99%以上，其中以 Illunima 市场份额最大（83.9%）。 我国在上游设备这块技术相对比较落后， 虽然目前已有华大基因、华因康基因开始自研设备，贝瑞和康采取合作开发模式， 但直接购买国外公司设备还占据主流。 根据英国两名学者（James Hadfield 和 Nick Loman）绘制了高通量测序仪在全世界的分布图，中国拥有的高通量测序仪数量仅次于美国， 基本出自以上厂家。

来源：艾瑞咨询

3.2.3、 中游服务和下游应用领域有突围机会

中游测序服务门槛较低， 目前国内提供基因测序服务的第三方机构数量较多，竞争比较激烈； 随着上游技术的不断进步，基因大数据的数量成倍增长， 下一阶段产业的重心将转移到对基因数据的生物解读和大数据挖掘上来，中游数据挖掘在产业中的地位将加速显现， 市场尚未形成稳定的格局， 我国包括华大基因、上海其明、贝瑞和康、荣之联等均从事相应的生物信息技术服务业务，中国庞大的人口基数带来的基因数据处理需求很可能将促生一批专门从事包括数据处理、云产品等在内的优秀公司。

下游应用和技术水平高度相关，而我国目前在多项临床研究和应用上处于世界领先地位。 2016 年 2 月， 我国首例应用“ Karyomapping （核型定位）”基因芯片技术进行“植入前单基因病诊断”（PGD）的试管婴儿——“ K 宝在上海诞生，新生儿各项身体指标良好，这是我国 PGD 技术在世界处于领先地位的标志。 我国开展的 CAR-T 临床试验数据已多达 19 项（表 1），仅次于美国，这是我国首次在新药研发领域走在世界前列。 除此之外在心脑血管相关的慢性病、复杂遗传性疾病基因层面的诊断和治疗、以及药物研发上也存在率先突破的机会。 据Nature 官网消息， 四川大学华西医院肿瘤专家研究小组计划在 8 月份启动全球首个 CRISPR 人体实验，利用 CRISPR 技术编辑 T 细胞治疗化疗、放疗以及其它疗法治疗无效的转移性非小细胞肺癌患者，正在等得进一步审核批准。

来源：搜狐新闻