基于“精准医疗”理念的HBV母婴传播阻断

纳兰烙烙

作者：雷雨  刘园园 刘龙 谭华炳

精准医疗是指直接针对疾病主因的精确缺陷（precise defect）来抑制功能紊乱，甚至是恢复正常功能。能够了解疾病主因的精确缺陷主要得益于基因技术和蛋白质生物化学技术。“精准医疗计划”的4个要素分别为精确、准时、共享和个体化。国内外感染病、肝病及妇产科学界应用乙型肝炎病毒（HBV）感染最新流行病学、基因检测和循证医学的研究成果，开展了基于“精准医疗”理念的HBV母婴传播阻断技术研究，使HBV母婴传播阻断的成功率得到有效提高。

HBV 载量及基因型与母婴传播的关系

HBV基础研究的进步如HBV DNA准确检测、HBV基因型检测、HBsAg定量检测和HBeAg定量检测等推动了HBV母婴传播阻断技术的进步。已有研究证实，HBeAg滴度、HBsAg滴度及HBV DNA载量是影响HBV母婴传播的主要因素，降低以上指标的水平可降低母婴传播的发生率。短期内降低HBeAg和HBsAg水平较困难，长期等待HBeAg和HBsAg下降到理想水平对生育期女性来说是不现实的，而通过抗病毒治疗降低HBV DNA载量是当前能够实现的。

HBV基因型与HBV母婴传播的关系是HBV感染母婴传播精准防控的又一热点。基础研究已证明，HBV有8种基因型（基因型A～H）。中国大陆HBV基因型为A～D，国内现有文献对B型和C型研究较多，对A型和D型研究较少。现有研究已证实，与B基因型相比，C基因型更易发生肝纤维化，且易通过肝炎后肝纤维化途径发展至LC和HCC；在治疗反应上C型与B型也有所不同，B型HBV在急性肝炎中的HBeAg血清转换率较高，由于HBV感染发生急性肝炎的几率非常低，临床上这种影响几乎可以忽略。从母婴传播的角度看，C基因型与B基因型相比有较高的母婴传播率和水平传播率以及较低的免疫清除率。从预防HBV母婴传播的角度看，需要特别关注C基因型HBV感染问题；从长远防治HBV感染导至的终末期肝病（ESLD）角度看，也需重点关注C基因型。

标准母婴传播阻断技术基于循证医学的证据，向新生儿提供免疫预防是阻止母婴垂直传播的极好方式，《慢性乙型肝炎防治指南（2015）》将乙肝疫苗联合乙肝免疫球蛋白（HBIG）注射作为标准的免疫预防方法。临床应用该技术时应注意“尽早”是成功与否的关键，同时要注意早产儿和低体重儿等特殊婴儿的母婴传播阻断问题。在此基础上，要进一步提高HBV母婴传播阻断成功率就必须根据临床需要开展基于HBV宫内感染的母婴传播阻断技术。

基于HBV 宫内感染的抗病毒治疗

循证医学已证实，通过乙肝疫苗联合HBIG注射阻断失败的病例主要与HBV宫内感染有关，发生机制与HBV通过胎盘、生殖细胞或外周血单核细胞感染胎儿有关。随着HBV DNA水平的升高，HBV母婴传播发生率升高，可能会导至HBV防治免疫失效。HBV母婴传播率与HBsAg滴度和HBeAg滴度有关。有研究证实，母体HBV DNA ＞ 10^8拷贝/ml与免疫失效相关。根据相关研究成果形成的基于HBV宫内感染的抗病毒“精准医疗”方案中，能够选择的药物是妊娠B类药物如替比夫定、替诺福韦。美国国立卫生研究院（NIH）将LAM升级为妊娠B级的药物，我国《慢性乙型肝炎防治指南（2010版）》也将其与LdT和TDF一起列为宫内感染抗病毒B类药物。“精准”一方面是指在使用时间上的“精准”方案，另一方面是指对于围生期全程抗病毒治疗患者需要关注HBV耐药问题。

1.围生期全程抗病毒治疗方案

妊娠合并HBV感染对妊娠和分娩结局均有不良影响，且在肝功能异常时影响更为显著。孕期肝功能异常与妊娠并发症及围生儿关系密切，肝功能损害程度越重对母婴生命造成的威胁越大，加强孕期肝功能的检测并积极治疗能够有效减少妊娠并发症的发生及对围生儿的影响。围生期全程抗病毒治疗方案主要应用于怀孕前通过各种治疗手段未能达到安全停药的CHB患者，对这类患者特别要注意耐药问题。本科室在临床上全程使用替比夫定抗病毒治疗，母婴传播阻断成功率为100%，且未发生药物不良反应。根据临床需要以及耐药位点检测，LdT、LAM和TDF都可在临床选择使用，以保证妊娠期肝功能稳定和对HBV的有效抑制，治疗前需签署知情同意书。

2.妊娠期根据肝功能和病毒载量选择抗病毒的治疗时机

目前，研究人员认为HBV感染和早产、妊娠高血压综合征、胎儿窘迫、新生儿窒息和产后出血等妊娠不良事件有因果关系。妊娠期间易出现肝功能恶化或衰竭的患者需随时进行抗病毒治疗，并且根据临床需要辅以其他相关治疗。对HBeAg阳性、HBV DNA ≥ 2×10^6拷贝/ml且肝功能正常的HBV感染者，TDF治疗可显著降低母婴传播的发生率，此类病例常选择在孕28周以后进行抗病毒治疗，也可根据患者的需求和临床经验，将抗病毒时间提前；对于HBV DNA ＞ 10^8拷贝/ml的孕妇，需将抗病毒时间提前至28周以前以保证对病毒的持续抑制。相比于TDF，替比夫定抗病毒的循证医学证据更充分，只要无耐药，在妊娠的各个时期均可有效降低HBV DNA水平，有利于阻断HBV母婴传播。因此，HBV感染但肝功能正常的孕妇可在妊娠期根据病毒载量、有无耐药、肝功能以及患者需求等选择抗病毒药物，实施精准医疗，保证HBV感染母婴传播阻断的成功。

3.抗病毒治疗的安全性

药物治疗的不良反应一直是临床关注的热点，HBV感染者的抗病毒治疗也不例外，特别是HBV感染孕妇，由于药物可能影响胎儿的生长发育，应更加受到关注。我国是受HBV感染影响最大的国家，而母婴传播又是我国HBV感染的主要途径，研究人员通过对孕妇的肌酐、肌酐激酶、ALT、AST和HBV DNA水平以及婴儿体重、Apgar评分、行为神经评分、生长发育指标和智能发育商等进行观察，未发现抗病毒治疗的不良反应。值得关注的是，产后停药过早可能增加ALT升高的风险，因此主张在分娩后1个月进行系统评估，以实现安全停药。

展望

随着基础研究的进步，在标准母婴传播阻断技术的基础上衍生了基于HBV宫内感染的抗病毒治疗，提高了HBV感染母婴传播阻断的效果。随着HBV基础研究的进展和推广，在HBV基因型、耐药位点、HBV DNA与HBV母婴传播阻断相关性等领域取得了进步，衍生出基于HBV DNA、HBV基因型、HBV耐药筛查和肝功能变化的HBV母婴传播精准阻断技术。未来HBV母婴传播阻断将在目前阻断的盲点如生殖细胞HBV传播、HBV感染与母婴免疫间的关系等方面开展研究，力争进一步提高阻断成功率。

雷雨,刘园园,刘龙,等.基于“精准医疗”理念的HBV母婴传播阻断[J/CD].中国肝脏病杂志(电子版),2017,9(3):22-25.

来源：医脉通