2017高技术发展报告丨精准医学的未来审视

纳兰烙烙

20世纪中叶以来，随着分子生物学的发展，特别是基因检测技术的日渐成熟和临床应用，医学科技取得了许多新的重大突破，但是增强疾病诊断与防治效果仍然是医学界不断努力的方向。为此，2015年1月20日，美国总统奥巴马在国情咨文中首次提出将启动“精准医学计划”，该计划能够“让我们更加接近治愈癌症、糖尿病等疾病的目标，并给所有人提供让自己和家人更加健康的个体化医疗信息”。1月30日，奥巴马宣布启动该计划，并计划投入2.15亿美元资助相关研究。精准医学一时间成为热点领域，由于其议题的公众性和切身性，精准医学也在我国的政府、科学界、医学界、产业界和公众之间引起了广泛的关注和讨论。

精准医学的兴起

目前，学术界对精准医学并没有一个明确、统一的定义。在很多情况下，精准医学与个体化医学、分层医学、Ｐ4医学或个体化医疗保健等一样，用来指向一种未来的医疗卫生保健模式。一般认为，精准医学概念的提出始于2011年美国国家科学研究委员会《迈向精准医学》的研究报告。该报告提出，精准医学通过整合每个病人的分子研究和临床数据发展一种更加精确的分子疾病分类学的知识网络，以此提升诊断和治疗水平，根据每个病人的个体差异为其量身定制更好的卫生保健。鉴于精准医学提供的巨大潜力，2015年美国版的“精准医学计划”充满了精准医学将引领我们走向医学新时代的美好愿景，其中心思想依然是“为每个人量身定制的医疗保健”。

很显然，精准医学以个体化医学为目标。美国精准医学计划事务委员会认为，精准医学是一种试图通过考虑基因、环境和生活方式的个体差异来最大限度地提高疾病预防和治疗的有效性的方法。这种对分子、环境和行为等影响疾病和健康的因素的更精准测量，将有助于我们深入理解疾病的发生、发展、治疗反应和效果等，以此促进更准确的诊断、更理性的疾病预防策略、更好的治疗选择和新的治疗方法的发展。尽管个体化医学并不是一个全新的概念或理念，但是，新的生物医学研究、医疗技术和工具的应用，以及卫生保健的社会政治语境的改变，给精准医学赋予了新的内涵，特别是基因组学和基因测序技术的发展给医学实践带来了极大的影响，开启了一种新的医学研究和临床治疗的范式。

这一新的医学研究的范式也引起了我国政府、科学界、医学界和公众的广泛兴趣和热议，并且催生了中国的精准医学研究计划。2015年3月，科技部召开了首次精准医学战略专家会议，决定至2030年前政府将在精准医学领域投入600亿元。2015年3月27日，国家卫生和计划生育委员会发布了第一批肿瘤诊断与治疗项目高通量基因测序技术临床试点单位名单，进一步表明了我国推动精准医学发展的决心。2015年6月18日，我国首家“肺癌精准医学研究中心”在上海交通大学附属胸科医院揭牌，该项目以推进我国精准医学建设为核心，聚焦我国肺癌诊治的发展。至此，一个雄心勃勃的精准医学计划在我国一步步地向前推进。

精准医学的目标与前景

精准医学是以“为每个人量身定制的医疗保健”为目标，并且随着基因组测序技术快速发展，以及生物信息与大数据科学的交叉应用而发展起来的新型医学概念与医疗模式（图１）。因此，为了保证精准医学目标的实现，美国的精准医学计划主要包括两部分：一是建立１００万名志愿者规模的全国研究队列，收集相关医疗数据，包括遗传和代谢图谱、病历，以及环境和生活方式等信息，建立数据库共享机制，从而为疾病的分类、诊断和治疗等精准医学研究奠定基础；二是在此基础上，开展肿瘤基因组学研究，并将相关知识应用于开发更加有效的预防和治疗癌症的技术和药品。最终实现在恰当的时间用恰当的治疗方法和恰当的剂量给恰当的病人以最好的治疗的理想。

在经验医学和循证医学时代，医生主要是通过仔细检查一系列症状，列出不同的诊断假设，然后通过试验或检测排除一些假设并优化其诊断。也就是说，疾病是通过它们对人的身体的影响（即症状）被分类的。精准医学提出了一种新的医学模式或方法。疾病将不是通过其症状而是通过分子的功能进行分类、诊断和治疗的。例如，病人不是直接被诊断为Ⅱ型糖尿病，而是通过是否有β细胞（分泌胰岛素）死亡或者不工作，或者不能结合的胰岛素受体蛋白（即胰岛素抵抗）等进行诊断。也就是说，疾病的分类和诊断将建立在对其生物信息的综合分析和诊断基础上。此外，精准医学将利用大数据和基因分析技术发现同一种疾病将怎样以不同的方式影响不同的病人，谁具有哪种风险和为什么疾病在不同个体身上会有不同的表现。比如一些Ⅱ型糖尿病患者可能会有截肢的风险而其他人可能不会。因此，精准医学计划能够推进对疾病的发生发展机制的理解，从而为疾病的诊断、预防和治疗提供新的方法。

精准医学计划目标有近期和远期两种。近期目标主要集中在肿瘤预防和治疗方面，如肺癌、乳腺癌、直肠癌，以及黑色素瘤和白血病等。在精准医学看来，推进预防和治疗疾病的最可靠路径是对影响每个患者健康和疾病的因素进行全面详细的了解。生命医学研究在对疾病的细化分类和确定致病因素方面不断取得进展，同时对新的预防和治疗策略的安全性和有效性的严格评估，能够降低发病率和死亡率。例如，基于肿瘤患者的基因检测结果，筛选可引起强烈免疫反应的新抗原并进行针对性的细胞免疫治疗。随着精准细胞免疫治疗各项配套技术的日趋成熟，它将在恶性肿瘤治疗中发挥越来越重要的作用；随着近年来个体化诊断及治疗手段的发展，乳腺癌治疗决策已步入了精准医学的新时代。远期目标是，通过对潜在因素（例如，通过基因测序技术进行的分子测量、环境因素及日益普及的移动设备捕获的其他信息）的更精确的测量和分析来重新定义我们对疾病的发生和进展、治疗反应和健康结果的理解；通过对影响健康和疾病的分子、环境、行为及其他因素的精准描述，使诊断更准确、疾病预防策略更合理、治疗选择更好，同时促进新疗法的开发。

迄今，我们在为每个病人确定最佳的治疗方法方面一直没有突破性的进展，这主要是因为对造成每个人疾病的因果关系和对治疗的反应变量的因素了解不全面。另外，有效预防疾病需要具有识别个人发病的高风险因素及对后续发展实施干预的能力。精准医学的发展在这些方面还面临诸多挑战，比如到目前为止，对阿尔茨海默病和Ⅱ型糖尿病还没有具体的预测标记物。可以说，人类基因组测序技术、生物医学分析工具和大数据的力量孕育了精准医学的新时代。随着生物医学研究与新技术的深度融合，未来的精准医学将朝更加精准地为每个病人量身定制卫生保健的方向前进。我们也可以在前沿技术的进展中看到精准医学的未来。例如，目前在大数据背景之下的深度学习，已经越来越多地应用在基因组分析和精准医学中，从而能够预测基因变体对疾病发展的影响。

对精准医学的伦理学反思

借助于基因测序技术、生物医学分析工具和大数据的力量，精准医学希望通过考虑每个人在基因、环境和生活方式上的个体差异，为每个人量身定制卫生保健。这将在医学研究和临床实践中引发革命性的变化。一方面，我们不得不面临医学研究范式的新转变和临床实践的新模式，医学研究范式的新转变主要体现在基于大规模人口的数据挖掘和分析对于医学研究和临床的重要性的不断增长方面。另一方面，在精准医学时代，个人是生命医学研究和临床实践的重要参与者和合作者，而不再仅仅作为医疗的对象或客体。在生命医学研究和临床实践中存在着自上而下和自下而上两种进路，个人在这两种进路中都起重要作用。从上到下进路主要表现在公共和私人机构通过收集个人的相关医疗数据，包括遗传和代谢图谱、病历，以及环境和生活方式等信息建立起规模巨大的生物医学数据库共享机制；自下而上的进路主要表现在临床实践中，如在个体化癌症医学中，个人如何参与到临床实践中并在其中产生怎样的影响。随着个人参与程度的提高，精准医学可能带来的伦理、法律和社会问题也越来越复杂。正如欧洲医学肿瘤学会在其报告中指出的，“个体化癌症医学的新时代将影响癌症治疗的方方面面———从病人咨询到肿瘤分类、癌症诊断、治疗和结果———这需要研究人员、癌症专家、患者和其他利益相关者之间的高水平的深入交流与合作”。研究机构与临床医生、病人，研究参与者和消费者，公共和商业研究部门、诊断和治疗部门之间的传统边界将变得不再清晰，在这样的背景下，如何在保护个人利益的同时，增进集体和群体的福利也变得尤为重要。

隐私保护与信息共享

在精准医学时代，个人的隐私和信息安全问题将越来越突出。精准医学是信息集中的，个人健康信息的实质性增长也是关于精准医学的伦理、法律和社会问题的一个主要来源。精准医学的首要任务是建立起生物医学数据库共享机制，从而为疾病的分类、诊断和治疗等奠定基础，在此过程中个人是必不可少的参与者。临床生物样本和人群的健康信息、医疗数据，包括遗传和代谢图谱、病历，以及环境和生活方式等信息都涉及个人的隐私。这些信息在收集、存储、分析和使用的过程中可能都会触及或打破个人隐私和信息安全的边界。例如，将个人的基因和组织样本、临床健康数据、实验室和扫描测试，以及生活方式监控（如卡路里的消耗和支出，环境因素，睡眠情况———研究者可以通过你的运动追踪设备挖掘你所有的数据）等信息提供给医学研究机构，这些信息在通过移动设备和无线传播来收集、存储、分析、使用和再使用的过程中增加了侵犯隐私的机会。一方面，在基于大规模人口的数据收集和研究背景下，个人利益和公共利益之间的紧张关系及个人基因组信息的常规可用性，也使个人隐私和信息安全的保护面临诸多挑战。另一方面，通常的信息保护措施，如去身份化，撤销同意，严格限制信息的接触、存储和使用，极有可能阻碍这些数据和样本的最优使用及医学研究的进步。因此，精准医学带来的首要伦理问题在于，如何解决个人的隐私保护和信息共享之间的价值冲突。这一问题的解决将关系到精准医学的成功与否。因为没有信息的共享，精准医学几乎无从谈起；但如果不解决隐私保护的问题，精准医学也会失去公众的支持。

知情同意问题

尊重个人的知情同意权是生命伦理学中的一项重要原则，也是医学研究和临床实践中的通用做法，它有助于保护个体免受伤害，有助于参与者在了解相关信息的基础上做出自愿选择，从而保护参与者的权利和福利。然而，越来越多的学者指出，在为研究获得知情同意的经典互动中，研究者向潜在参与者呈现关于新的治疗、诊断或预防性干预的信息，然后要求参与者阅读和签署详细的书面同意文件，这个传统的知情同意模式正在变得过时。尤其，在精准医学时代，如果知情同意旨在以参与者为中心，并为其提供可以用来做出决定的必要信息，而不仅仅是签署一个法律文件，那么，对于研究者和临床医生来说如何获得个人的知情同意将是一个巨大的挑战。比如在对肿瘤的精准化治疗过程中，由于每个患者肿瘤的异质性，它的分子进化机制及其与药物反应和抗药性的关系异常复杂，很多肿瘤病人很难理解药物基因组学测试的目的和复杂性。如果想要获得病人的知情同意，大量的信息需要传达给患者。在这里与_病人的沟通变得非常重要。这方面，无论是从方法上来看，还是在时间和内容方面，都对医务人员提出了挑战。如果详细沟通和讨论每一个细节，往往会使信息超载，病人在短时间内很难消化，从而潜在地影响病人的理解和决策。另一类特别的挑战还包括，对肿瘤的未知变异、偶然发现及其社会心理意义的解释在病人的知情同意过程中的未知影响。此外，随着基因测序技术的普及，保持对遗传信息的不知情也是一种权利，因为这种知识可能改变我们对整个未来生活的预期。如果基于个人的基因测序成为一种常规性的卫生保健流程，保持不知变得不再可能，那么知识在这里给我们带来的将不是更多的自主。

精准医学知识网络的形成离不开公共和私人机构通过收集个人的相关医疗数据，包括遗传和代谢图谱、病历，以及环境和生活方式等信息建立起规模巨大的生物医学数据库共享机制，在此过程中，个人健康信息主动或被动地收集、存储、分析和使用，这不仅涉及个人隐私和信息安全的问题，同时涉及对个人知情同意权的保护问题。一方面，与传统的干预性临床研究的风险不同，一般认为在精准医学的新研究范式下，参与者的风险水平较低，且通常认为主要是信息的。因此，有人认为，涉及大数据集的挖掘或对去身份的生物样本的分析，知情同意可能是不必要的。另一方面，对于精准医学研究中其他新兴的临床研究范式，如基于应用程序的移动健康研究和去身份的集群临床数据研究等，我们也需要寻找知情同意的适当的方法，实现知情同意方法的现代化转变和改进。知情同意的伦理目标和考虑研究背景的重要性应该指导我们将信息技术吸收到研究和知情同意过程，并开发基于证据的创造性和有效性的知情同意实践。

自主决策与责任问题

随着基因组测序技术和知识的普及以及成本的大幅降低，过度“责任化”和“消费化”的问题也越来越突出。在精准医学或个体化医学的时代，个人被赋予了更多的对自己的卫生保健方面的责任，个人常常被鼓励更加积极地参与到自己的医疗保健中去。一方面，私人机构为个人提供的医疗保健服务增加了个人的选择和消费机会，甚至公立医疗保健服务也越来越以用户为导向；另一方面，商业公司抓住了医疗保健中的消费主义倾向和新技术提供的可能性，开始在医疗保健体系中占有一席之地。例如，个人基因组学产业已经成为个体化医学的一个商业分支，直接面向消费者的可获得的癌症遗传易感性测试已经出现。然而，个人与医疗专家之间的信息和知识鸿沟，病人本身所处的不稳定状态及对“最后机会”疗法的盲目，往往使患者自身认识不到癌症治疗的目标（治愈、延长寿命，减轻症状等）和对治疗的期望之间的本质区别。在此背景之下，个人的自主决策在多大程度上可以被采纳？个人的自主决策是否指向最优方案？个人的自主决策能否承担所有医疗后果的责任？此外，我们还必须注意到，多数时候个体化医学的支持者们倾向于个人责任和患者授权的话语，这种话语是否会进一步增加病人的负担？医务人员的责任边界又在哪里？由于病人对新的医疗技术的过高期望，在诊疗的过程中把每一步的决定权都交给病人是否就是对病人权益的尊重？如果不是，那么病人自主决策的界限又在哪里？因此，在精准医学时代，如何让个人做出符合自身利益和需求的决策还需要更多的保障措施和安排。

公正问题

精准医学也提出了公共卫生服务的公平性的问题。精准医学会进一步增加或减少健康差异吗？一种高科技的个体化治疗方法只提供给那些具有高端医疗保险计划的人吗？具有某些疾病的基因亚型会增加或减少对这种疾病的歧视吗？世界上越来越多的人获得了全基因组测序，并且发现每个人都有多样的基因突变导至的个体差异，在这种情况下，谁将决定什么被治疗，根据什么决定治疗？以及何种程度上的生理特征会被认作是健康的、正常的或可期待的？这些问题都不同程度地涉及宏观或微观层面的公正问题。

目前，虽然新的癌症靶向治疗方法提供了最好的治疗选择，但是这些靶向药物可能非常昂贵，从而导至是否接受治疗取决于病人的经济状况。另外，个体化疾病治疗的预测性检测由于医疗系统的成本控制、国家或地区间的贫富差距等，对世界大多数人口来说是不太可能的。因此，医疗保健政策是否应该主要以经济考量为主？当个人患有癌症时，要求接受社会资助的靶向治疗是否是一个合理的请求？我们是否需要进行卫生保健配给和优先权设置？这些问题引发的关于医疗资源公正分配的伦理担忧促使我们反思和寻找更加智慧和公平的方法。

在临床实践中，医疗决策也嵌入着关于公平的伦理考量。虽然将基因预测和诊断整合进医疗保健系统可以促进对每个病人更好的治疗，但是，在医疗保健过程中个人基因组信息的使用应该作为一个必须考虑的理由吗？使用这种信息是否会导至个人的社会心理压力，或者侮辱和歧视的风险？基于基因信息的排除是否会导至个人接受不公平的治疗？另外，许多癌症风险预测模型往往是基于特定人群的发病概率。比如，乳腺癌在非裔美国人、西班牙裔和亚裔中的发病风险是不同的，医疗机构根据风险评估分数做出的医疗决策能否使这些种群的人们获得最优的治疗？

癌症很大程度上是一种老年性疾病。对所有这类致命的医学问题，我们都要同等地投入同样多的资金和努力来寻找相对有效的生命延长干预措施，还是将资金投入到能够改善大多数人的健康水平的领域？为了控制对癌症治疗的社会投入，是否应该限制精准治疗药物用于７５周岁以上的老年人？这是否是一个在伦理上得到辩护的选择？这听起来显然在伦理上是极端危险的，但依从现状选择在伦理上往往更成问题：具有完善医疗保险的个人能够低成本地获得精准医学药物，而那些拥有便宜的并且自付率较高的医疗保险的个人根本不可能支付得起这些药物，这意味着“支付能力”将决定谁可以获得这些药物。尽管对这些药物研发的公共投入包含所有纳税人的贡献。这种结果是伦理上可接受的吗？在这里，没有一个问题能够简单作答，所有这些问题都涉及公正在临床实践中的模糊性，忽视精准医学带来的伦理模糊性，可能让我们没有道德理由拥抱精准医学。

精准医学致力于通过考虑每个人在基因、环境和生活方式上的个体差异，为病人提供最优的治疗来满足个体化的需求。在此意义上，精准医学无疑可以改变人类对抗疾病的历史。精准医学带来的革命性变化，不仅在于基于药物基因组学的个体化药物治疗，它可能导至全新的个体化医学的未来模式。然而，在疾病的分类、预测、诊断和治疗过程中，基于个人基因组信息的治疗决策的复杂性及个人的深度参与，可能导至不确定的伦理后果和影响。目前，与精准医学相关的伦理问题主要发生在生命医学研究、临床实践和政策制定、规范与监管的语境中。我们也看到，经典生命伦理学的有利、不伤害、尊重和公正的原则虽然继续有效，但在精准医学相关的实践语境中，已经很难很好地为生命医学研究和临床实践提供坚实的、无争议的辩护。因此，在精准医学研究和临床实践中，一方面我们要秉持“参与者第一”的原则，以适当的和道德的方式，满足各利益相关者的需求；另一方面我们也应该意识到，伦理学不应该是一个禁止性的工具，而应该成为一个具有批判性同时提供建设性的工具。就此而言，精准医学不仅带来了医学研究范式和临床实践模式的转换，也对生命伦理学提出了新的挑战。面对精准医学的伦理和社会问题，我们急需在伦理学的理论和应用策略方面有所创新，只有这样，伦理学才能与科学同行。

本文摘编自中国科学院编《2017高技术发展报告》第五章王国豫、李磊撰写文章《精准医学的未来审视》，内容有删减。

作者：王国豫 李　磊 科学出版社