白话医学研究 - 疗效分析用什么样本？意向治疗数据集还是符合方案数据集？

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白话医学研究 - 疗效分析用什么样本？意向治疗数据集还是符合方案数据集？

今天我们讨论数据的分析方法，具体说来是怎样的病例纳入数据分析，怎样的病例排除在分析之外。大家知道，临床试验中疗效评价金标准是意向分析(intent-to-treat analysis，缩写ITT)。顾名思义，只要某个患者有干预的意向，就被纳入分析。也就是说，只要完成了随机入组，被指定接受某一个治疗方案的患者，就纳入分析。

假设一个患者入组时被分配到A组接受A方案，但实际上没有接受任何干预，或者接受的是B方案，这个患者必须纳入意向分析，并且放在A组里面，而不是B组。

和意向分析对应的另一种数据分析的基本方法是符合方案分析(per-protocol analysis)，分析对象是按照研究方案接受了指定治疗并完成了整个研究过程的患者。

假设某个患者被随机分配到A组，但事实上没有接受治疗或者按照B方案接受了治疗，这个患者纳入意向分析，但不纳入per-protocol analysis。

意向分析在过去二十年中，渐渐占了上风，大多数临床试验报告，尤其是顶级医学期刊上发表的论文，采用的都是意向分析。

美国医学会杂志JAMA，2017年11月发表一篇临床试验报告(doi:10.1001/jama.2017.17077)，反其道而行之，采用了per-protocol analysis。下面我们通过这篇论文分析，什么情况下应当抛弃金标准的意向分析，而采用非常规的per-protocol analysis。

这篇论文的标题是Effect of Oral Capsule– vs Colonoscopy-Delivered Fecal Microbiota Transplantation on Recurrent Clostridium difficile Infection: A Randomized Clinical Trial
（粪菌移植预防艰难梭状芽孢杆菌感染复发：口服胶囊与结肠镜移植对比的临床试验）

研究对象是反复艰难梭状芽孢杆菌感染的患者，被随机分配到两个组别，一组口服装着粪菌的胶囊，另一组用结肠镜把粪菌送到肠道里面。研究的一级终点是12周内有没有艰难梭状芽孢杆菌的感染复发。

研究结果，接受粪菌胶囊口服、并完成12周随访的患者共53人，感染复发两例；接受结肠镜粪菌移植、并完成随访的患者52人，感染复发两例。两组间预防感染复发的比例，没有任何差别。

大家可能已经注意到了，我这里给出的描述，同样也是论文中给出的描述，样本、也就是数据分析纳入的病例，是按照研究方案接受指定的干预并完成随访的患者、两组分别为53和52人。而随机入组的患者在两组中分别为57和59人。

口服组，入组57人，其中四例没有纳入数据分析。一例因为患者吞不下胶囊改用灌肠进行粪菌移植，一例患者因非感染原因死亡，两例失访。

结肠镜粪菌移植组，入组59人，其中七例没有纳入数据分析，一例没有接受移植，两例因为结肠镜插不到位置改用口服胶囊移植，一例在观察期内因感染以外原因死亡，剩下的几例因肠道局部炎症反应退出。

这篇论文采用的是per-protocol analysis而不是标准的意向分析。问题来了：第一，作者为什么使用per-protocol analysis；第二，把没有按照方案完成研究的几个病例排除在分析之外是否合理？为什么还能得到JAMA的青睐？

大家知道，大多数药物治疗的临床试验中，药物是长期、反复进行的，有些患者因为药物的本身的原因，例如毒副作用，无法坚持服药。这些病例中，治疗其实是失败的，这些患者如果不被纳入数据分析，疗效就会被高估，因此应当采用意向分析。

回到JAMA发表的这篇论文，作者采用per-protocol analysis，我分析有两个基本原因。第一，结肠镜粪菌移植组中，有两例因为技术性原因，患者实际接受的是口服胶囊。明明接受的是口服，愣把它当成结肠镜移植，显然说不通。

第二个原因，移植是一次性完成的，不管后续有没有不良事件，患者是否脱组，治疗在事实上已经完成。因此，没有理由选择意向分析。

下面我们举一反三。

第一个例子，慢性肾病，对比两个都需要长期服用的药物，需要用意向分析。

第二个例子，急性胆囊炎，对比两种手术方式，需要用per-protocol analysis。

第三个例子，髋关节置换，对比围术期开放性和限制性输血，我认为两个分析都要做，per-protocol analysis结果更加重要。