【独家】Diana：我看医疗器械生产企业境外生产现场核查

diana_zhang

我看医疗器械生产企业境外生产现场核查

昨天，在《中国食事药闻》上国家局公布了对五家医疗器械生产企业境外生产现场的核查结果。于是乎，无论是朋友圈还是微信群对此反映极为热烈，从昨天看到这个新闻到我开始动笔写下这篇感想，微信都不断被刷屏。反响热烈无外乎在很多从业人员心里这是第一次药监局对医疗器械生产企业境外生产现场做出核查结果的通报。实际上，早在2001年国家局就公布了《境外医疗器械生产企业质量体系审查实施规定》（国药监械[2001]131号），老说话当检索到这么早的一个规定时，我严重怀疑自己没有找到更新的规定，从01年到现在国内医疗器械的监管法规变化不是一点点，难道对医疗器械生产企业境外生产现场的核查就没有更新要求吗？

无论是否在执法依据上进行过更新，但实际上国家局在2015年12月就对医疗器械生产企业境外生产现场组做过一次核查，不过那次核查没有引起任何的风浪，因为这样一次里程碑式的工作，仅在总局的网站上体现了一则新闻通稿：

总局的新闻通稿中提到此次医疗器械生产企业境外生产现场的核查，归结为“锻炼了我国医疗器械检查员的国际检查能力，增进了我国监管人员对国际医疗器械法规和监管情况的了解，提高了我国医疗器械监管工作的国际化水平”。看来，这一次的医疗器械生产企业境外生产现场核查还是以检查员的学习提高为主要目的的。所以，生产现场核查的结果如何并不是此次核查的重点了。

但昨天公布的五家医疗器械生产企业境外生产现场核查就不同了。此次生产现场核查从公布的结果看主要还是偏重于合规性核查，就如同国内的飞检一般（对境外生产现场核查是否做到预先通知并没有在公告中体现）。五家医疗器械生产企业生产的类型涵盖了体外诊断试剂、无菌和植入产品，可以说是医疗器械生产高风险和重点监管的品种。对五家医疗器械生产企业境外生产现场的核查都或多或少的检查出问题，少的只有1项，而多的竟达到14项之多。我们今天暂且不去分析这些缺陷项的问题产生的原因以及如何整改，因为这些都不是我们能够去关注的，我们今天来讨论一下在群里大家比较关注的几个核查问题：

问题1：对医疗器械境外生产企业境外生产现场核查中提到了境外生产现场无中国医疗器械监管的法规

对于这个问题，我看到大家讨论非常热烈，总结了一下大家的讨论内容还是认为国家局的核查要求有点严格了，因为：我国的医疗器械监管法规没有统一公布的英文版本，要求外国人看中文要求太高。

国际交往国际合作越来越频繁的今天，英语诚然已经是国际语言（虽然说中文的人口占比在全世界最多），所以对于官方的法规、标准采用由官方发布的统一的表述对于我们这些从业人员来说是最好的，至少避免了由一种语言转为另外一种语言之后出现的歧义（包括用词），毕竟这些都是法律文件。我个人觉得在这方面国家局真的应该去提高一步，现阶段包括了药品、医疗器械在内的很多法律法规、药典实际上要看英文版还是比较难的事情，要想境外企业走进中国要人家充分理解法律法规的要求应该是第一步吧。

不过这点上其实各国情况差别不大，除了那些官方文字为英文的国家之外，其他非英语国家也不是都做的很好。记得很多国家的药品监管部门虽然官网上有英文版，但涉及到具体法规要求也只是有本国语言，真的要理解和领会这些法规要求，还是要借助于当地的代理商来将这些法规转化为英文，然后对转化过程中产生的翻译差异进行逐词逐句的解释。

有人说，欧盟这点做的就很好，欧盟在内部有一整套的法规转化的流程和规范，所有欧盟国家遵照此流程和规范可以很好的将欧盟的法规转化为本国的要求。实际上，我个人认为欧盟之所以这么做，还是处于建立大一统的欧洲共同体（欧盟成立的初衷不就是如此吗？）如果欧盟没有这样良好的运行机制，那么欧盟所有的成员国又要如何来遵守欧盟的规定呢？当然，欧盟的做法值得我们借鉴和学习。

在政府部门没有做到你的期望以前，作为从业者（包括生产企业）有效的收集外来文件清单这是不容质疑的事情也是不可推卸的责任。所以，医疗器械生产企业作为医疗器械产品的责任人还是要做好自己的本质，这与语言似乎没有关系。

问题2：出厂检验是否一定严格依据产品技术要求

对于这个问题也是存在比较大争议的事情。实际上，这个问题的争议不单纯是境外医疗器械生产企业，在国内的医疗器械生产企业也存在这样的争议，很多时候我都被问道：我们的某个产品出厂检验一定要按产品技术要求进行吗？少检些项目不行吗？

对于这样的问题，我的回答是：国家局对产品的出厂检验发布过相关的指南，建议生产企业遵循该指南的要求。不过这种回答还是比较官派的，实际上并没有解决提问者心里的疑虑。

要说明白这个问题，我认为还是需要从提问者的角度去分析一下为什么产品的出厂检验要减少项目？

再讨论这个问题之前，我需要重申一个非常重要的观点：抽样检验的目的不是发现错误，而是通过抽样检验的结果来证明过程的正确性。

做质量管理的人都知道，抽样检验是存在风险的，所谓的抽样检验风险就是由于抽样的偏差而无法发现错误。那么企业为什么还要实施抽样检验呢？就是因为企业认为我的过程是正确的，同时对于抽样检验结果的偏差所带来的后果企业是可以承担的。例如，就IVD产品来说如果在分装的过程中某个管子没有装试剂就被盖上了盖子，那么在后续的检验过程中你抽到这样管子的概率是多少呢？这个概率与当批的生产量和抽样量都有直接的关系，如果当批的生产量是1万支，而抽样量只有1支的话，抽到错误的概率是万分之一，我想作为抽样人员来说能够在这样庞大的样品中抽到万分之一的错误，真的要恭喜你了。所以，抽样检验的结果不是证明你的过程错了，而是证明你的过程是正确的（在这里就是分装过程万分之九千九百九十九是正确的）。

那么对于这万分之一的错误呢？生产企业是可以承担错误的结果的，怎么承担呢？可能是在产品总装的时候给与剔除（剔除之后可能造成了试剂盒其他组分过剩了—报废剩余物品造成企业成本增加），又或者这个错误在总装时没有被发现而被顾客发现了，那么造成了顾客的投诉而处理这样的投诉也是需要增加成本的。但无论是那种情况，这种错误都不会让企业破产倒闭（当然我们讨论的是一次错误而不是累积的问题），也不会造成使用者的损失（处理投诉时必然是犯错误的一方承担责任）。这点是有别与那些不能使用抽样检验的产品。

例如我们现在的代步工具私家车，由于其安全性能关系到每个人，所以车辆的出厂检验不是采用抽样方式，而是逐台检测的，当然这些检测的项目是不可能包括了哪些车辆的撞击等破坏性的试验，否则就没有完整的车辆可以出厂了。所以，事后的检验工作一定是为了证明过程是正确而进行的事情。生产企业不应该将事后检验演变成为发现错误的手段。

说明白这个观点之后，我要来说一下大家为什么提出在出厂检验时希望减少检测项目。实际上，在出厂检验中希望不要去检测的项目基本上是那些繁琐的、重复性的项目。例如：精密度。

精密度检测是经常被问到出厂检验能否省去的项目之一。因为，有很多企业在产品技术要求中规定精密度检测的方法是：使用一个规定的样品重复检测不少于20次，通过检测结果进行计算批内精密度或批间精密度。对于这样的检测过程来说，实验人员重复的20次加样如果没有自动化的加样设备辅助进行的话，很多人觉得很难长期坚持。于是，就提出这样的观点：只要我在生产过程中能够充分的混匀、分装合理，针对液体试剂来说就没有必要进行精密度检测。

提出这样观点的人很多，但我想问一句：对于这个混合均匀、分装合理的过程是如何去判断呢？难道是QA现场用眼睛看一下就知道了吗？还是生产人员凭经验做出的判断呢？我曾经在一个群里和群友讨论“液体溶液的均匀”这样的过程要如何判断？得到的结论是在现有条件下如果不借助后续的实验室分析手段是很难的（也许我们的知识面比较窄，欢迎网友提供好的方法），但精密度这样一个指标恰恰是过程控制的最好反映。通过精密度的分析我们可以证明生产过程可控。

另外一个经常被问道是否一定要体现在出厂检验中的项目是：稳定性。

首先，我个人认为稳定性特别是长期稳定性不是性能指标，是不应该写到产品技术要求中的（这里我们不讨论历史问题）。但是对于热稳定性的研究我认为要依据产品来讨论。

如果某个具体的产品在温度或者是光照等环境条件变化时，会产生不可逆转的变化，而这种变化又对产品的安全性和有效性有一定的影响，那么作为提供稳定产品的生产者来说应该在产品的生产、贮存、销售甚至于使用环节中去控制这样环境的指标，并通过调整产品的处方、工艺等过程来降低环境条件对产品的影响。

例如，有些荧光染料对光是非常敏感的，那么使用这类染料的产品在生产过程中就需要考虑避光生产，同时对染料的贮存条件、产品的贮存条件都应该做出明确的规定。同时，为了证明这些要求在原材料贮存、生产过程控制中得到很好的执行，产品的半成品或出厂检验中应该进行光照一项的检测。以证明产品安全有效。

无论大家的讨论还是朋友圈的刷屏，说明大家对国家局的动态都是非常的关注，这是作为从业人员必须要具备的素质。同时，国家局能够在对一时间就其工作结果给与网上公布，也说明了这些工作的重要性。我们不是喊了很久给与外商国民待遇吗？走出去进行境外生产现场核查不正是这句话最好的体现吗？

本法规解读专供小桔灯网独家发布。本文为小桔灯网专栏作者diana_zhang的原创文章，转载请注明出处和作者diana_zhang，未经允许不得删减。
原文链接http://bbs.iivd.net/thread-40471-1-1.html

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“对于这个混合均匀、分装合理的过程是如何去判断呢？”--这个好像不难判断吧？首先你的生产工艺是稳定的，也就是说你混合的各种条件都是固定的，在这种情况下每批产品的混匀度是一致的，而你报批的生产工艺在试生产3批时也同时做了混匀度的工艺验证，证明你按这种工艺混合可以取得均匀一致的样品，满足样品质量要求。

yunchu1991

娜姐，关于境外体外诊断试剂的注册，其产品注册检验报告是否必须境内的检验机构出具？

diana_zhang

关于境外体外诊断试剂的注册，其产品注册检验报告是否必须境内的检验机构出具？

回复：境外医疗器械产品申请在中国境内上市的，必须由申请人向相关医疗器械检测机构提出进口产品注册检，并取得相关的检测报告作为上市申请资料。

锦秋

稳定性是用来确定效期吗

锦秋

抽检是如何证明过程的正确呢，如果抽到那万分之一就证明过程错了吗？没有看懂

diana_zhang

抽检是如何证明过程的正确呢，如果抽到那万分之一就证明过程错了吗？没有看懂

对于实施抽样检验的产品来说，预先的检验假设是产品在生产过程中是符合工艺规范的合格产品，抽样的过程、数量及抽样的样品是满足抽样检验规范的要求的。那么在这个假设的条件下，单次检验结果不合格是小概率事件，一旦发生就应该进行调查直到找到问题并制定措施避免这样的小概率事件的再次发生。
所以，抽样检验不是用来发现错误的，因为通过抽样不可能发现小概率的错误。如果通过抽样已经发现了错误，而且被调查证明这个错误确实存在，那么就一定不是小概率事件。

diana_zhang

稳定性是用来确定效期吗

一个拟上市的产品稳定性研究应该包括很多不同的方面，例如：运输稳定性、使用过程稳定性等，如果这个产品对光敏感，还需要进行光照稳定性研究等等
而与产品的有效期有关系的稳定性研究是长期稳定性研究

huahuaaini132

学习了，通过现场核查和和内容，学习很多注册和体系要求以及质量管理中抽样的疑问，感谢楼主