老师都不会讲的知识点：为什么开放试验很难随机？

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作者

袁志刚     迈迪思创临床试验中心经理

四川大学理学学士，中国科学院理学硕士，17年医疗器械注册和临床试验工作经验，无源植入产品领域资深职业人。

临床试验中的偏倚是影响试验结果的重要因素，随机化和盲法是避免偏倚的两个主要方法。我有个脾气，书上有的我不说，所以上面的基本概念就不再赘述了，相信圈里人都知道。

我在这里要告诉大家的是，实践中随机和设盲并非两个独立的过程，而是互为条件的。逻辑上，随机在先，盲在后，没有随机，盲不成立（除非编盲的人胡来）；可反过来，盲的失败又极大可能会造成随机的失败。前者有标准SOP，大家都理解，后者则长期以来被大家忽视，或者也有人发现问题了，却没有见诸报端和专业书籍。原因可能是，写书的是专家，而发现问题的是CRA，专家可能一天CRA都没干过，而CRA可能一篇文章都顾不上写。

如果您是做药物临床的，那么这个问题可能没必要考虑，因为以药物临床试验的特点和规范化水准，可能连问题出现的机会都没有，所以本文所说的临床试验主要是针对医疗器械临床试验。

大家知道，除非是模拟的安慰器械对照（比如拆除关键内部元器件进行无治疗安慰处理），绝大多数阳性对照试验，由于医疗器械相对庞大并难以伪装的外观差异，很难蒙蔽研究者，所以几乎所有的医疗器械临床试验都以单盲甚至开放状态开展。这种先天科学性上的不足也是常为药老大们所诟病和耻笑的（没办法，人家是正宗的）。

实际上，因为试验过程中，受试者同时接触或有机会仔细观察两种器械的情况并不多见，而且受专业知识和经验所限，区分对照品和试验品也非常困难，所以只要随机达成，绝大多数医疗器械的单盲试验是可以实现的。

当然无法盲住受试者的情况也有，主要包括以下几种情况：

1.  受试者能在视觉上接触产品，并且以前使用过对照组产品。

2.  受试者能在视觉上接触产品，并且具有医学或医疗器械相关专业知识能区分对照品和试验品。

3.  对照品处理和试验品处理对受试者造成的感受具有较大的差异，即使不具备专业知识也容易区分，比如含麻醉剂的填充物和不含麻醉剂的填充物对照，比如金属材料和非金属材料对照，比如自体（或异体）组织（或器官）移植和人造组织（或器官）移植对照，比如联合治疗和无法模拟联合治疗的单一治疗，比如开放手术、微创手术和无创治疗对照等等。

4.  由于其他原因研究者不得不告诉或让受试者知道自己将接受哪种处理，比如两组处理对受试者的经济受益是不一样的。

对于1和2，我们只要在排除标准中设定条件，排除不影响试验科学性的少数人群入组就可以满足盲态需要；而对于3和4的情况，试验就不得不以非盲态，即开放状态展开了。

由于随机是个比较简单的过程，于是对于开放试验，我们很多试验设计者甚至是“专家”就不假思索的写上“XXX治疗XXX的随机、开放……临床研究”，可是你想过没有，开放的随机就真地随机了吗？你要知道临床试验的受试者不是东西（体外诊断试验除外）也不是动物啊，你让他随机他就由你摆布地或听话地随机了啊！

说到这里，可能很多人已经明白了“开放试验很难真正随机”，如果您还没明白，那就接着听我往下说。

不管是临床诊疗还是临床试验，都有风险和受益的问题。我们把受试者暴露在两种处理面前，几乎不可能说这两种处理的风险和受益是均衡的，即使事实上均衡也会有心理上的不均衡，而人总是趋利避害的，于是在非盲或破盲的情况下，受试者的选择倾向性就产生了，逃避某一组随机分配选择另一组的可能性很大，而此时你又不能强迫他扭转自己的倾向选择要求，那么接下来研究者就只有两条路了。首先受试者主动或者在建议下退出试验（注意不是退出治疗哦），该病例视情况将成为脱落病例或者脱落并剔除病例——前者系受试者已经接受了至少一次处理，后者系受试者入组但未接受处理；如果受试者（很可能冲着免费）不同意退出试验，鉴于伦理优先原则，在没有医学风险的情况下，你只能让他加入自己选择的组别，该病例将成为不符合方案的剔除病例。所以虽然你事先对受试者进行了随机分配，但由于这种非盲态下的倾向性很可能使某一类受试者集中拥入某一种处理组，但他不一定依从随机分配。由于这种非盲态下的倾向性不依从很可能使某一类受试者集中拥入某一种处理组，不但事先的随机成了伪随机，而且即使凑合随机下去，大量的病例会因倾向性选择而脱落和剔除，也会使试验面临极高的失败风险。

如果您还有点似懂非懂，那我举个例子来说明。最简单最常见的莫如一个很多人都问过我的问题，就是对照组（产品）能不能不免费（提供）。

说到这先扯点题外话。对于药老大来说对照不免费不等于说笑话呢吗？但对于医疗器械临床试验，这种情况从“古”到今一直存在。为什么不免费呢？还用问？贵啊！再贵的药能有多贵，可有些人工器官一个都特么卖到BMW价，一人一个算，动辄上百例的临床试验你能免得起几例啊——要求免费或者说这样不科学不伦理不合规的专家又不花钱，当然不腰疼。不过随着经济发展，财大气粗的企业越来越多，只要不是特别贵的器械，对照不免费的情况已经越来越少了。

理论上讲，即使不免费也不一定就违背伦理原则和GCP规范，但这是有争议的，面对强大的伦理委员会，有时候讲的可能不是道理，而是“权理”。当然这是另外的问题，等有机会再和大家专门讨论。

言归正传，一个免费一个不免费，试验显然没法设盲了，但很多人貌似不明白，不免费的对照实际连随机化都没法搞了。这是为什么呢？是的，你是可以随机分配受试者入组。但是当他“抽签”得知要自己花钱买对照组产品，他很可能就不干了，要求做那个免费的，好吧这个受试者按规矩就得剔除吧。这样一来，试验组都是冲免费来的穷人，而对照组留下的都是不缺钱的富人，穷人多富人少，有效病例数一下就倒向了穷人组，直到随机号都发完了，富人组却连基本的统计学例数都凑不够。很显然，随机失败。即使富人组勉强凑够病例数，也会因为贫富差异造成组间各种基线和结果差异，如身高、体重、病种、病程，病严重度，饮食，营养，劳动等等，使得随机化控制选择性偏倚的作用荡然无存。与其这样还不如不随机，入组慢点慢点，至少病例数还能凑够要求。

如果不是因为收费原因不能设盲，那其他开放试验是不是就能随机了呢？我们再举一个例子。随便哪一类使用风险较高的器械，两组都免费的情况下，一个是批准上市的成熟产品，一个是未批准上市的试验产品，如不设盲，受试者通常都会倾向性选择安全和疗效得到过验证的对照产品，所以虽然表面上随机入组，但毫无疑问，倾向性不依从会让有效病例涌向对照组，而试验组脱落、剔除后剩下的病例则很可能达不到统计要求。就算勉强凑够例数（很难），那些留在试验组接受试验的不是认知能力差的，就是要么胆儿特肥的，要么胆儿特小的（不敢跟研究者表达自己的要求，认怂了）“弱势群体”，这样的受试者与试验组受试者相比，在一些主诉调查的医学指标上，或者神经内分泌有关的指标上，难保不会有结果偏倚产生。所以，看似是随机，实际随机作用失效。

还能举例，某些创新的微创治疗器械，实在找不到同类对照，搞无治疗或安慰对照又怕不伦理不科学，所以只好拿传统手术治疗器械做对照。好吧，单盲盲不了了，受试者选择倾向性又产生了。但这回受试者的选择恰恰相反，只要不是要命的急性病，一般人还是愿意能不开刀就不开刀，即使试验没治好，回头再挨刀也还来得及。所以上述伪随机现象又发生了。

其实有过开放试验经验的CRA基本都心知肚明，如果真严格随机，到入组完成时，其中一组甚至两组高脱落、高剔除几乎在所难免，但是你又没权力把试验给报废了，所以为了凑够有效病例数，被逼无奈，整个试验其实都是假随机真“造假”，与其这样难过，还不如大大方方承认是非随机试验。很多研究者对此也是信马由缰，不是那么在意，或者也忙得顾不上在意，尤其是相对不太讲究的外科医生。

所以，随机不是你想随就能随的。现在您应该懂了为什么开放试验难随机。所以建议大家在医疗器械临床试验中，能盲必须盲，难盲尽量盲，盲之不存，随机难符。但无论如何，控制试验偏倚都是必要的，如果实在盲不了，那就要在试验的方案设计和质量控制上大做文章了。

当然事无绝对，如果器械试验范围是某种不甚严重又无迫切治疗需要的适应症，同时两组器械的使用风险都足够低，比如两种用于促进生发的低能量仪器，那么受试者的选择倾向性就不如上面的例子那么强烈了，这种情况尽管试验分组开放，但是随机化以及随机化的作用也还是基本能够实现的。

好了，今天我就说到这里。书上没有，老师不教，从实践中来，到实践中去。

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