粪便检测市场的那些坑

千姿百态

粪便检测具有无创的特点，尤其是消化道疾病以及一些与肠道菌群有关的代谢性疾病是不可替代的标本，因此粪便检测市场被视为未来最大的一块蛋糕。迄今为止，不论是粪便常规自动化，还是粪便肠癌基因检测，以及肠道微生态检测等领域，国内还缺乏做的非常成功的企业和产品，我作为粪便检测市场的资深人士，也作为IVD领域最成功的天使投资人之一，与大家分享一下粪便检测市场的那些坑，供大家参考，减少踩雷的机会。风险投资字面的上意思是有风险的投资，不能倒过来投资风险，更不是赌博。

粪便常规检查
粪便常规检查是经典的三大常规之一，血液常规和尿常规自动化已经发展多年，唯独粪便常规自动化检查尚处于手工操作阶段，鉴于粪便检查的复杂性，又没有跨国公司巨头制定行业标准、教育市场。百年来，粪便常规检查的规程没有任何改变，收费也几乎没变，事实上我们对粪便的认识远远不是百年前的水平了，在这里就产生了二个方向：
1，选择既往的检测指标。用自动化的手段去替代人工。例如用人工智能自动识别细胞、微生物、虫卵等。这里的问题来了。
1.1 粪便隐血其灵敏度和特异性以及检测效率均远远高于红细胞镜检，我们是否还需要镜检红细胞？
1.2 钙卫蛋白、乳铁蛋白等免疫学指标，其临床价值可能远高于白细胞镜检，那么白细胞镜检意义是什么？白细胞作为肠道炎症的指标，如果有可以确诊的病原学检查，白细胞检查对诊断和鉴别诊断的贡献还有多大？
1.3 肠道寄生虫有约70种，不同的虫种在不同的发育阶段需要不同的检验手段，最常见的蛔虫、钩虫、鞭虫、肝吸虫等常见虫卵的检查，在1986年卫生部发布的全国人体寄生虫分布调查就已经不再使用生理盐水涂片法。而隐孢子虫感染作为WHO公布的六大腹泻病因之一，几乎所有的医院都不做检查。
1.4 粪便中其他有形成份，是否有更好的检测手段，酵母菌、脂肪滴等等的检查是否有其他替代的手段。
1.5 随着人工智能技术的发展，粪便形态自动识别，这当然给临床带来很大的便捷，可以大大提高工作效率。
这里的坑是，鉴于粪便是非均质标本，采样的复杂性、形态的复杂性，投多少钱可以做成一个完善的系统？参考某影像公司几亿人民币的融资额，我们不谈影像学与病理学谁更复杂，参考其投入的研发费用，在多数省市的粪便常规收费加粪便隐血收费15-18元左右的情况下，谁来买单？在产品不能满足临床需要的情况下，声称其各种功能，提升了成本的同时又不能真正解决临床的问题，只会搬起石头砸了自己的脚。任何医疗产品的开发必须以尊重生命为前提。

2.重新定义粪便检查。粪便常规检查中的气味检查已经被放弃，肠道气体作为非常重要的代谢物，具有非常高的临床价值，现代生物学让我们重新认识了肠道气体，同时也认识了粪便的其他内容。现代医学认为，肠道微生物是人体的一个器官，那么该器官的组织学、生物化学、免疫学、分子生物学等都是非常重要的，围绕粪便展开多学科的检查，可能是有效的解决方案。这是要科研机构、临床科室、检验人员、相关企业等共同协作完成的艰巨任务，同时也是巨大的商机。

自动粪便分析仪的商业机会
粪便检查，我们可以分为形态学、生化、免疫、基因等几个部分，每个部分又有各自的多种方法学。目前在售的自动粪便分析仪主要是形态学检查，鉴于多种原因，目前适用于三级和二级医院，国家卫计委公布的2016年统计公报显示，三级医院和二级医院住院人次合计15226万人次，按照70%的医院使用自动粪便分析仪，住院患者每人检查一次粪便，由于采样困难，有60%的住院患者采样计算，市场容量为6394万人次，按照收费15元，医院试剂采购价4折计算，市场总价值约为3.8亿人民币，折算到厂家的市场价值则极其有限。医院采购额为3.8亿的市场，投资价值有多少？目前市场大概有20多家企业在瓜分这个市场。医院采购IVD仪器多采用租赁形势，厂家也无利可图。

粪便隐血试剂在过去是手工试剂，其利润率远低于血常规试剂、尿常规试剂，也低于生化、发光等的任何项目。所以自动粪便分析仪市场看上去很美好，实际上是个鸡肋。占据了行业半壁江山的苏州海路生物技术有限公司，年销售试剂也仅二千万，多数厂家年销售额100万-300万之间，估计亏损额在300-500万之间，处于不投资不发展，投资会亏损更多的尴尬状态。事实上，接受了天使投资的几家粪便分析仪企业，都未见到再融资的信息，投资人将来可能会血本无归。

尽管钙卫蛋白收费180元，但IBD疾病毕竟属于罕见病，发病率只有十万分之几，180元的收费显然不适合常规开展。腹泻病原学快速检查，可能是个机会，但十几项病毒、细菌、寄生虫等三类诊断试剂的开发、注册，报物价和医保谈判，不是3-5年可以完成的任务，有耐心等5-8年吗？5-8年确信可以完成吗？那时不知道有什么新技术的产品出来了。

粪便肠癌基因检查
自粪便肠癌基因检查产品Cologuard上市后，国内已经有多家公司推出了粪便肠癌基因检查的产品，由于尚未取得注册证，目前医学检验所收费1000元人民币左右。

结直肠癌（CRC）筛查是指在无肿瘤和癌前病变病史人群发现早期结直肠癌和癌前病变的过程。美国结直肠癌多学会工作组 （MSTF）是代表了美国胃肠病学会、美国胃肠病联盟以及美国胃肠内镜学会的专家组织。近期 Gastroenterology 杂志上，MSTF 更新了对于一般风险人群结直肠癌筛查的推荐意见。

指南指出，粪便免疫化学检测是可广泛应用的筛查手段，具有灵敏、高效、低成本等特点，对结直肠癌筛查的特异性介于94%到96%之间，阳性预测值介于2.9%到7.8%之间（晚期肿瘤33.9%-54%）。指南还推荐粪便免疫化学检测代替基于愈创木脂便隐血检测试剂（gFOBT）。为增加诊断精确度，指南建议粪便免疫化学检测阳性者，应进行结肠镜检查（强推荐，中等质量证据）。

2017-06-19，JAMA Internal Medicine发表了最新的研究结果：
1，纳入6204例受试者的12项临床研究；
2，粪便免疫化学检测(FIT)诊断结肠癌(CRC)的平均敏感性为93%，平均特异性为91%，阳性似然比(LR+) 10.30，阴性似然比(LR-)0.08；
3，FIT诊断进展期腺瘤平均敏感性为48%，平均特异性为93%，LR+ 6.55，LR- 0.57；
4，亚组分析显示，FIT界值在15- 25-μg/g粪便之间，对CRC的诊断敏感性和特异性最佳；
5，个人或家族性风险超过平均值的受试者，FIT对CRC的诊断准确率高，但对进展期腺瘤的诊断准确率中等。
国内由于整个社会对粪便隐血的临床意义认知不足，低灵敏度试剂泛滥，极少连续检测，造成肠癌检出率远远低于欧美。
以Cologuard为例，粪便隐血的结果对其最终结果的贡献率为40%，以粪便隐血收费30美元计算，则该项目应该收30美元/40%=75美元，而事实是该项目收费599美元，因此在美国也受到了一些医生的抵触。
FIT-粪便 DNA 测试进展期腺瘤可能较单独测试FIT灵敏度更高，但相对其高昂的价格，较高的假阳性率也备受质疑。该方法可能还需要进一步改进，提高特异性，大降低成本。相对1000元的收费，6亿易感人群的基数，每三年检测一次，则每年需要二千亿人民币。当然不妨碍一些富裕群体做该项检查。


肠癌的恶变期通常为5-7年，在腺瘤很早期阶段时，肠镜也很难发现，可能没必要在这个阶段筛查肠癌，因为此阶段的阳性结果，临床医生缺乏诊疗的手段，也大大的增加了社会的负担。尤其在缺乏非常特异的标志物时，投入巨资可能得不偿失。2017年4月JAMA报道，粪便隐血阳性后在8-30天与7-9月进行肠镜检查的患者结直肠癌风险及晚期疾病的风险无显著性差异。

相对于国内粪便基因检查千元收费，粪便隐血收费5-10元，政府筛查招标价更低，目前每年进行粪便隐血检查的人数约5-6千万人，绝大多数人检查一次。由于东亚人发病早，中国的易感人群约6亿人，因此，当前情况下，迅速普及粪便隐血筛查肠癌，规范粪便隐血检查，连续检查三天，提高粪便隐血试剂的灵敏度是当务之急。事实上，几元钱筛查肿瘤，达到灵敏度79%，特异性94%的方法学可能是唯一的一种了。

顺便说一下Septin9
MSTF指南不推荐用 Septin9 测试进行 CRC 筛查（弱推荐，低质量证据）。
2016年6月21日JAMA : the journal of the American Medical Association刊登了基于血液的大肠癌分子筛查方案：颠覆性创新还是仅仅是个颠覆？明确认为Septin9甲基化检测用于大肠癌筛查不靠谱。1，对降低筛查门槛有益，但如何与临床实践结合及是否能降低死亡率都存疑；2，用于被批准的研究证据不足；3，过于强调其便捷性，误导人错过肠镜等检查；4，没有明确的阳性结果应对指南；5，肠癌筛查本来就是广受争议的话题，这更引发激烈辩论。

肠道微生物
我们不得不提一下肠道微生态，近几年来，肠道微生物的研究非常迅猛，一个人的营养就是另外一个人的毒药，与多种疾病相关，这是一个巨大的产业，可能是远远大于IVD总额的一个市场。但我们对肠道微生物的认识还处在大门口看了一眼的阶段，留给我们的都是疑问和困惑。
经常是一组细菌起作用还是是单一的细菌起作用很有争议，结果即使是发了CNS,但相关性99.99%也不等于必然性，动物实验在人身上也未必可以重复，只能说处处是坑，投资续谨慎。务必要站在哲学的高度看，而不要盯着看局部的理论和数据。首先区分疾病是自身的疾病，还是与肠道微生物有关；如果是与肠道微生物有关的疾病，那么肠道微生物在疾病的预防、诊断与治疗、康复等不同阶段分别起了什么作用，把问题搞清楚时，也就是机会来临之时。检测必须与干预相配合，不能提供干预方案的检测手段都是耍流氓，没有依据的干预，是不科学的。等待合适的时机，我们再详谈肠道微生态市场。

总结
近几年来，随着IVD产业的迅速发展和部分企业的上市，各地政府招商纷纷把IVD视为宝贝疙瘩，以江苏的苏南为例，几乎每个区县都有生物医药园区，政府提供了减免租金、减免税收、人才补贴，大金额的无偿资助，加上市里的领军人才补贴和江苏省双创人才补贴等等，以及科技部、省市的科技经费，许多企业仅获得的政府无偿资助资金就高达上千万元；由于政府的引导，社会资金的投入远远大于政府提供的资金，在部分园区，出现了投资额远大于销售额的倒挂情况。IVD行业的泡沫时代肯定是来临了，但出现类似BAT公司的机会也来了，投资者要练就火眼金睛，火中取栗。

来源：苏州海路生物技术有限公司  作者：李降龙  
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