械企如何应对2017年度的医疗器械临床核查

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前言
国家食品药品监督管理总局(以下简称“总局） 于2017年07月10日发布了《关于开展2017年医疗器械临床试验监督抽查工作的通告》（2017年第103号），并于07月21日总局又发布了《2017年第一批医疗器械临床试验监督抽查项目的通告》（2017年第114号）》，共10个医疗器械注册申请项目被列入到第一批的核查名单之中。

谈到器械临床核查，我们不妨先来回顾一下2016年度医疗器械临床试验监督抽查的情况：
2016年总局首次发布了“2016年第98号”通告，并相继发布了两批医疗器械临床试验监督抽查的公告，共涉及20个注册申请项目，其中有8个医疗器械注册申请项目在抽查中查出存在严重违纪违规问题被公布处理（均为体外诊断试剂）。
当然，总局也有给到械企改过的空间 在2016年度发布了“146号”、“169号”、“193号”公告，共有122家械企，涉及263个医疗器械注册申请项目主动申请撤回，撤回数量在整个注册申报项目中，占据了很大的比例，可见大部分械企临床试验都存在不同程度的问题。
那么2017年度的医疗器械临床核查，作为械企应如何应对呢？笔者认为应关注以下以下几个方面的问题：


Q1: 医疗器械床试验核查依据是什么？

目前医疗器械临床试验核查需遵照的法规包括：
1、《医疗器械监督管理条例》（国务院第680号令）
2、《医疗器械注册管理办法（局令第4号）
3、《体外诊断试剂注册管理办法》（局令第5号）
4、《医疗器械临床试验质量管理规范》（第25号令）
5、《体外诊断试剂临床试验（研究）技术指导原则（2014年第16号）
6、《总局关于开展医疗器械临床试验监督抽查工作的通告及现场检查要点》（2016年第98号）
7、《总局关于开展2017年医疗器械临床试验监督抽查工作的通告》（2017年第103号）


Q2: 医疗器械床试验核查的背景及目的是什么？

为贯彻实施《医疗器械监督管理条例》的要求，落实《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》（国发〔2015〕44号）要求，加强对医疗器械临床试验的监督管理，根据2017年重点工作安排，总局按照“双随机一公开”的原则，组织开展在审医疗器械注册申请中的临床试验数据真实性、合规性监督检查，查处临床试验违法违规行为；
此处的"双随机、一公开"，即在监管过程中随机抽取检查对象，随机选派执法检查人员，抽查情况及查处结果及时向社会公开。"双随机、一公开"是国务院办公厅于2015年8月发布的《国务院办公厅关于推广随机抽查规范事中事后监管的通知》中要求在全国全面推行的一种监管模式。

Q3: 医疗器械临床核查的范围及核查方式是什么？

1、检查范围：总局在审注册申请中2017年6月1日前开展的临床试验项目，包括所有境内第三类及进口医疗器械在中国境内通过临床试验方式获取临床试验数据的注册申请项目；
2、检查方式：总局会综合考虑产品风险程度、投诉举报情况等因素抽取检查项目，按照一定比例进行抽取，并对抽查的临床试验项目将发布通告。
注：一般临床核查必定会有缘由的，被列入高风险医疗器械目录的必查，企业被列入到不诚信档案或被投诉举报的被查可能性较大，当然如申报试验数据可能存在疑问的，也会被抽查到。核查的范围通常也是针对某一时间点之前申报并在审的医疗器械注册申请项目。


Q4: 开展临床核查，判定标准是什么？

开展临床核查主要是针对真实性和合规性两方面来展开的，试验数据及资料的真实性、可溯源仍然是核查的重点，核查结果包括以下三种：
1、真实性问题（以下情形之一）：
1）注册申请提交的临床试验资料与临床试验机构保存的相应临床试验资料不一致的；
2）临床试验数据不能溯源的；
3）受试产品/试验用体外诊断试剂或试验用样本不真实的。
2、合规性问题：未发现真实性问题，但临床试验过程不符合医疗器械相关规定要求的；
3、符合要求：未发现真实性和合规性问题的，判定为符合要求。


Q5: 临床核查中对查出的问题，会有怎样的后果？

1、存在真实性问题：依据《中华人民共和国行政许可法》、《医疗器械监督管理条例》、《医疗器械注册管理办法》、《体外诊断试剂注册管理办法》等相关规定进行处理，对相应医疗器械注册申请不予注册（注册申请项目自不予注册之日起一年内不再受理，同时还会面临相应的罚款）；
2、仅存在合规性问题：综合评价注册申请资料和监督检查发现的问题，由注册技术审评部门对其进行安全性、有效性综合评价，最终作出是否批准注册的决定，监督抽查情况和处理结果面向社会公布。综合评价可能存在以下几种情况：
1) 不影响产品最终安全、有效性的，予以注册；
2) 安全性、有效性证据欠缺的，需进一步提供相应的临床资料或证据；
3) 临床试验结果不充分，重新开展临床试验；
4) 存在严重不合规的地方，不予注册。


Q6: 医疗器械临床核查究竟查哪些？

此次临床试验核查公告发出，正值《医疗器械监督管理条例》修订公布后不久，医疗器械临床试验机构资质获取方式正值调整之际，检查依据除了注册配套的相关法规外，仍是以《医疗器械临床试验现场检查要点》（2016年第98号）为主要核查依据：
1、临床试验条件与合规性
1.1临床试验单位的条件与合规性：开展临床试验机构的资质的符合性；
1.2伦理审查的合规性：知情同意及伦理审查资料是否符合要求？
1.3临床试验的批准或备案情况：高风险器械是否有批件，试验开展前是否有省局备案；
1.4临床试验协议/合同：合同信息、协议签署时间非常重要（检测报告效期内）；
2、临床试验部分：研究数据的真实性和完整性是核查的重点；
2.1临床试验准备；试验方案制订及物资交接、培训是否符合要求？
2.2 知情同意情况；知情同意版本、内容经伦理批准、是否本人签署、时间等真实性；
2.3临床试验实施过程；方案的执情况、数据采集、统计分析是否为规定人员；
3、临床试验数据管理：数据管理是临床试验重要的环节；
4、受试产品管理和记录：过程中记录的完整及一致性至关重要；
5、申报资料的情况：申报资料的真实性这也是技术审评部门核查的源头；


Q7: 医疗器械临床核查中最常见的问题点有哪些?

目前临床试验核查公布的问题中，以体外诊断试剂最为突出，下面列举体外诊断试剂临床核查中常见的一些问题：
1、试验过程原始数据、记录不全、样本无法溯源：
【案例举证】 厦门市波生生物技术有限公司的戊型肝炎病毒IgM/IgG抗体检测试剂盒（胶体金法）（受理号：准 15-1744）在辽宁省第三人民医院开展的临床试验中：
1）临床试验机构不能提供试验相关的原始记录；
2）试验样本分别来自本院和院外，本院样本不能在院内HIS系统或诊疗记录中追溯，院外样本有接收记录，但无法溯源；
3）部分样本无保存和使用的原始记录，样本的留存和销毁无原始记录；
2、递交注册申报的试验料与临床基地保存的数据资料不一致：
【案例举证】 厦门市波生生物技术有限公司的戊型肝炎病毒IgM/IgG抗体检测试剂盒（胶体金法）（受理号：准 15-1744）所提交注册申请的临床试验报告附件“临床试验数据记录表”相关数据与临床试验机构保存的“原始数据检测记录表”中相关数据不一致，如：20余例样本编号不一致。
3、临床试验样本类型不符合：
【案例举证】 四川迈克生物科技股份有限公司的乙型肝炎病毒e抗原测定试剂盒（化学发光法）（受理号：准 15-2788）在四川大学华西第二医院开展的临床试验中：临床试验方案规定试验样本类型为350例血清，而实验室实际检测样本类型为血浆，临床试验报告中样本类型为血清。
4、临床试验过程中，使用重复样本：
【案例举证】 德国Abbott GmbH & Co. KG申请的人类T淋巴细胞病毒Ⅰ/Ⅱ型抗体检测试剂盒（化学发光微粒子免疫检测法）（受理号：进 15-1668）在中国人民解放军第一七四医院开展的临床试验中：部分临床试验用样本重复使用：有2例阳性试验样本（ID 174-013、ID 174-229）为使用同一患者（病例号1680323）在2014年10月15日采集的样本；有12例阳性试验样本为6个患者（病例号438587、1437909、1995398、2040095、1963540、1899710）分别在不同日期采集2次的样本；有2例阴性试验样本（ID 174-123、ID 174-124）为使用同一患者（病例号1958017）采集的样本。
5、临床试验使用的样本超出了产品有效期：
【案例举证】 湖南省食品药品监管局于2016年6月至7月组织对康多宝医疗保健产品（湖南）有限公司的高密度脂蛋白胆固醇（HDL）测定试剂盒（直接法-选择抑制法）、载脂蛋白A1（APOP1）测定试剂盒（免疫比浊法）、载脂蛋白B（APOB）测定试剂盒（免疫比浊法）、脂蛋白（α）（LP（α））测定试剂盒（胶乳增强免疫比浊法）等4个注册申请项目行核查，在湖南省肿瘤医院开展临床试验时，其试验用样本试剂于2016年2月16日交付给临床试验机构时已经超过有效期。

Q8: 针对2017年的临床核查要求，械企应如何应对?

针对即将开展的临床试验核查，笔者认为应从以下几方面来准备：
1、洞悉最新法规政策：及时学习GCP法规并掌握最新法规政策动向，熟悉法规及核查要点的具体要求（见：以上第六个问题）；
2、严格自查：严格按照临床核查要点开展自查，如确实存在不合规之处，应及时按法规流程进行处理，如实体现及说明，切记不可编造、掩盖数据，这只会让原本仅只是合规性的问题，后面却演变成真实性问题；
3、主动撤回：从本次的临床核查通告可以看出，总局发布的2017年临床试验监督抽查通知到第一批临床试验监督抽查通告的发布，间隔才11天，相比2016年发布前后相差一个月，此次给到调整的时间是少之又少，已不能仅从发布年度核查通告后，才开始准备自查，必须要做好提前量，对于已完成临床试验还未注册申报的，自查如存在问题，应及时按规范流程处理至符合要求后，再进行申报；对于已递交注册申请的项目但核查名单还未正式公布前，企业自查如认为申请的临床试验数据存在真实性和严重合规性问题的，应第一时间主动申请撤回，这样至少可以明哲保身；
4、核查准备：一旦核查名单公布后，械企也只能等待核查结果了，但还是需要密切关注总局发布的临床核查消息，及时与临床基地做好沟通，按临床核查工作程序做好相应的核查前准备，并在核查过程中做好与核查员的沟通。
小结：作为械企来，临床试验不管最终是否被抽查，都应从源头做起，整个试验过程都应该真实、合规的开展，确保试验数据真实、过程可操作、试验记录完整，实现可溯源。要知道，现在的临床核查员队伍的专业能力及整体水平，会随着时间的推移，也在不断的提升，应以当前最严的标准对待开展的项目，这样才能经受得起未来时间内的临床的核查及考验。

来源：弗锐达器械 作者：常青