中国医疗器械临床试验发展研究报告（上）

千姿百态

摘 要

目的：汇总分析2016年中国医疗器械临床试验的相关法规，研究监管部门、研究企业、医院在执行相关法规时遇到的问题和对策。

方法：政府网站收集、专业数据库检索，文献研读与调查研究相结合。

结果：
（1）介绍医疗器械临床试验定义、分类、与药物临床试验的异同以及实施流程。
（2）总结了目前医疗器械临床试验现阶段政策法规的情况，包括国际的ISO14155、ICH-GCP、赫尔辛基宣言，国务院、CFDA、卫计委、科技部发布的相关政策法规、指导原则、通知等，并且总结了2016年的核查情况。
（3）分析我国医疗器械临床试验的现状。
（4）对临床试验的各参与方提出了相应的对策。
（5）分析目前医疗器械临床试验面临的挑战。
（6）分析中国医疗器械临床试验未来的发展方向。

结论：中国医疗器械临床试验迎来有史以来法规日趋完善的最好发展时期，中国医疗器械临床试验的健康发展，尚需各方一起努力。

关键词：临床试验；医疗器械；医疗器械注册；医疗器械法规

Abstract Objective: to summarize and analyze the relevant laws andregulations of medical device clinical trials in China in 2016 and study theproblems encountered by the regulatory authorities, enterprises and hospitalsin the implementation of relevant laws and regulations and the correspondingcountermeasures.

Methods:Several research methods are combined in this report: data collection fromgovernment websites, professional database search, literature study andinvestigation.

Results:(1) This report introduced the definition and classification of clinical trialsof medical devices, the similarities and differences between medical deviceclinical trials and drug clinical trials, as well as the implementation processof medical device clinical trials. (2) This report summarized the policies andregulations of medical device clinical trials at the present stage, includingISO 14155, ICH-GCP and World Medical Association Declaration of Helsinki issuedby international organizations and relevant policies, laws and regulations,guidance documents and notifications issued by the State Council, CFDA, NHFPCand Ministry of Science and Technology of the People's Republic of China, andsummarized the situations of authenticity inspections of medical deviceclinical trials in China in 2016. (3) This report analyzed the current statusof clinical trials of medical devices in China. (4) This report put forwardcorresponding countermeasures for all parties participating in the clinicaltrials. (5) This report analyzed the challenges faced by medical deviceclinical trials at the present stage. (6) This report analyzed the futuredirection of clinical trials of medical devices in China.

Conclusions:With the gradual improvement of laws and regulations, China's medical deviceclinical trials ushered in the best development period ever. The healthydevelopment of China's medical device clinical trials still needs joint effortsfrom all parties involved.
Key words:clinical trials; medical device; medical device registration; medical devicelaws and regulations

前 言

自2014年3月国务院颁布《医疗器械监督管理条例》并与2014年6月1正式实施以来，中国医疗器械的监管步入了新的历史时期。特别是《医疗器械临床试验质量管理规范》历时四年的征求意见，于2016年3月23日颁布，2016年6月1日正式执行，医疗器械临床试验进入了前所谓有的科学、有序的规范监管时期。医疗器械临床试验是多学科融合、多方参与的医疗器械监管体系中的重要组成部分。本文旨在梳理医疗器械临床试验的最新法规体系、分析现状及存在的问题，结合国外医疗器械临床试验质量管理及监管模式，为我国医疗器械临床试验的发展，提出建设性意见。

《中国医疗器械临床试验发展研究报告》目录

一、医疗器械临床试验概述
（一） 医疗器械临床试验的定义
（二） 医疗器械临床试验与药物临床试验的异同
（三） 医疗器械临床试验的分类
（四） 医疗器械临床试验实施流程
二、医疗器械临床试验相关的行业规范
（一） 医疗器械临床试验相关标准或准则
（二） 国务院
（三） CFDA与医疗器械临床试验相关的规范性文件
（四） 卫计委与医疗器械临床试验相关的规范性文件
（五） 科技部与医疗器械临床试验相关的规范性文件
（六） 医疗器械临床试验核查
三、中国医疗器械临床试验的现状
（一）医疗器械企业GCP意识有待提高
（二）医疗器械临床试验从业人才匮乏
（三）医疗器械临床试验缺乏多学科融合
（四）临床试验机构数量和能力有限
（五）研究者对医疗器械临床试验关注度不够
（六）临床试验组织和实施不到位
（七）项目不规范、真实性存在问题的情况比较严重
四、中国医疗器械临床试验面临的挑战
（一）中国医疗器械临床试验日益加严的审评审批要求
（二）研究机构对器械临床试验热情递减
（三）企业的成本增加
五、中国医疗器械临床试验对策
（一）监管部门
（二）临床试验机构/研究者
（三）伦理委员会
（四）申办者/CRO公司
六、中国医疗器械临床试验未来的发展方向
（一）规范化、严格化
（二）医疗器械临床试验分工不断细化
（三）基于风险的医疗器械临床试验管理模式
（四）医疗器械临床试验的标准化、电子化
七、结论

温馨提示：本研究报告将分（上）（下）两部分推送，今日的（上）包括一、二部分的内容，明天将推送（下）包括三、四、五、六、七部分内容。敬请关注！

一

医疗器械临床试验概述

（一）医疗器械临床试验的定义

医疗器械临床试验，是指在经资质认定的医疗器械临床试验机构中，对拟申请注册的医疗器械在正常使用条件下的安全性和有效性进行确认或验证的过程[1]。参与方一般包括：申办方（医疗器械企业、进口注册的代理机构）、医疗机构（含机构办、医院伦理委员会、临床研究管理委员会、临床研究学会委员会、研究者等）和第三方服务机构【（含合同研究组织（Contract Research Organization, CRO）、现场管理组织（Site Management Organization，SMO）、医疗器械临床试验保险公司】等。

（二）医疗器械临床试验与药物临床试验的异同

医疗器械临床试验与药物临床试验一样，是医疗器械和新药上市的必经的重要环节，需要遵循相应的临床试验政策法规和伦理学原则，通过在受试者身上进行临床试验来对其安全性、有效性以及不良反应进行科学的评价，为器械/药物批准上市提供重要的依据。然而，由于医疗器械种类繁多、专业广、跨度大、使用方式千差万别以及风险程度不一样，导至它与药物临床试验有明显的区别，详见表1。

表1：医疗器械临床试验与药物临床试验的不同点

	药物临床试验	医疗器械临床试验
临床目的	治疗为主	治疗，检测，诊断，预后，康复
试验分期	分Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期	无分期，部分创新产品需预试验
试验周期	长	短
试验设计	随机、设盲易	随机、设盲难
安慰剂	有	无
试验风险	风险差异较小	风险差异较大
样本量	大	小（III类IVD产品除外）
研究中心数量	多	少
对研究者的依赖程度	低	高
GCP	药物GCP	医疗器械GCP
对操作者安全性保护	未强调	强调

（三）医疗器械临床试验的分类

按监管风险程度分，医疗器械临床试验分二类医疗器械临床试验和三类医疗器械临床试验，两者最大的不同是审评审批的机构不同。国产二类医疗器械临床试验的审评机构是各省药监局审评部门，国产三类和进口二类、三类医疗器械的审评机构是中国国家药监局医疗器械审评中心。

从临床试验的循证医学、临床试验设计的角度考虑，医疗器械临床试验分为治疗类、检测类（含大型影像设备）、操作类、IVD类、诊断类、预后预测类等。其中治疗类医疗器械临床试验约占半数以上。而药物临床试验以治疗为主，与医疗器械临床试验的设计、实施有明显不同。

（四）医疗器械临床试验实施流程

医疗器械临床试验实施流程一般分为三个阶段：临床试验前的准备阶段、临床试验实施阶段、临床试验结束阶段。

医疗器械临床试验前的准备阶段除了需要具有符合已通过的注册产品标准和/或国家、行业标准、合格的检验报告、自测报告，首次植入人体器械应具有的动物试验报告等外，还应包括制定研究方案，筛选机构和确定研究者，通过伦理委员会的审批并与机构签署临床试验合同等工作，完成到省局备案，需要国家局审批准的三类高风险产品，还需要得到国家局的批件。

在临床试验的实施阶段，申办者应在启动会上对参与试验人员进行培训，确保临床试验人员熟悉临床试验方案，并确保试验用器械的合理使用和管理，做好监查、核查工作。另外，临床试验参与人员应做好相应的质控工作，及时处理和记录试验过程的数据和发生的不良事件及严重不良事件等工作。

在试验结束阶段，主要工作包括回收CRF及试验用器械，数据审核，数据管理和统计分析，统计报告和总结报告撰写等工作。

医疗器械临床试验流程详见图1。

图1：医疗器械临床试验实施流程图

二

医疗器械临床试验相关的行业规范

（一）医疗器械临床试验相关标准或准则

1、国际标准ISO14155[2]

ISO14155标准是用于世界范围内医疗器械的临床研究标准，用以满足不同国家、地区以及国际管理法规中的技术层面的基本要求。其标准是为那些出于监管目的需要去评估医疗器械的安全性或性能而在人类受试者身上开展的临床试验方案的设计、实施、记录和报告，提供完整的指引规范，以评估医疗器械的安全性及有效性。

目前最新版本的ISO14155是2011版，是对2003年的ISO 14155-1/-2内容进行了重新修订组织，将原来的两个部分变为一部分，对临床试验也提出了新的要求，具有更强的指导性。该标准系统的对医疗器械临床试验作出了严格的要求，在申办者方面，明确了申办者职责，强调申办者应该在加强对临床质量保证和质量控制、试验规划和实施、临床人员选择和文件准备等方面进行管理，同时应加强与伦理委员会、研究者的沟通；在试验前，申办者应合理选择和运用电子数据管理系统和风险管理的方法，强调了对试验用器械的管理。ISO14155：2011版更强调了研究者在试验中的职责，对研究者的是否有资质，是否能保持伦理委员会的沟通、是否依从临床试验方案等提出了详细的要求。另外，该标准还对伦理委员会、受试者管理、临床研究管理、稽查，等作出了相关的规定。  

2、《赫尔辛基宣言》

《赫尔辛基宣言》是1964 年在芬兰首都赫尔辛基召开的第 18 届世界医学大会颁布的国际广泛认可和使用的人类医学研究伦理准则，是国际人类伦理学的纲领性文件。此后进行了九次修订，最新的版本是2013年在巴西第64届世界医学大会上进行修订的。《宣言》强调医生的神圣职责，参与医学研究的医生有责任保护受试者的生命、健康、尊严、健全、自我决定权、隐私和个人信息的保密。该宣言还提出，涉及有知情同意能力受试者的医学研究，每位潜在受试者必须被充分告知以下内容：研究目的、方法、资金来源、任何可能的利益冲突、研究人员的机构隶属关系等。《宣言》还对研究方案提出了要求，提出研究方案应包括有关资金来源、申办者、机构隶属关系、潜在的利益冲突、对受试者的激励措施，以及规定对研究造成的伤害如何治疗和/或予以补偿的相关信息等。

另外，《宣言》中还对弱势群体和个人、科学要求、伦理委员会、知情同意、安慰剂使用、试验结束后规定等都做出了相关规定。

3、ICH-GCP[3]

ICH-GCP是由美国、欧洲共同体以及日本的监管部门和制药行业协会联合召开国际协调会议制定的，是设计、实施、记录和报告涉及人类对象参加的试验的国际性伦理和科学质量标准。ICH-GCP对临床试验做出了详细的要求，明确了监管机构、研究者、伦理委员会、申办方、数据管理等各参与方的职责，涵盖了伦理委员会批准临床实验的过程和责任，并提出应建立相应的临床试验质量保证体系，即监查、稽查、质量控制、和检查等。在2016年11月9日的新修订的版本E6（R2）中也纳入了质量管理、监查计划、以及电子记录标准等提高临床试验质量的内容。

4、医疗器械的中国国家标准

医疗器械的中国国家标准由国家设立的各医疗器械专业标准化技术委员会或国务院药物监督管理部门设立的医疗器械标准化技术委员会组织制定和审核。少数医疗器械的国家标准或行业标准里对临床数据有其它要求，如血压计、血氧饱和度监测设备，在设计、实施这类医疗器械临床试验时，应同时考虑到这些标准的具体要求。

（二）国务院

2014年2月12日，国务院第39次常务会议修订通过并公布《医疗器械监督管理条例》，自2014年6月1日起施行。条例规定，对二、三类医疗器械进行注册管理。除了规定免于进行临床试验的医疗器械之外，其它二、三类医疗器械注册时，需要形成临床评价资料，开展临床试验是形成临床评价的重要方式。

（三）CFDA与医疗器械临床试验相关的规范性文件

表2：CFDA与医疗器械临床试验相关的规范性文件

序号	类别	文件名称	文号	发布时间	实施时间
CFDA总局令
1	通用	《医疗器械注册管理办法》	局令第4号	2014.7.30	2014.10.1
2	IVD	《体外诊断试剂注册管理办法》	局令第5号	2014.7.30	2014.10.1
3	通用	《食品药物监督管理统计管理办法》	局令第10号	2014.12.19	2015.2.1
4	临床	医疗器械临床试验质量管理规范	局令第25号	2016.3.23	2016.6.1
CDFA通告、公告
1	通用	发布免于进行临床试验的第二类医疗器械目录的通告	2014年第12号	2014.8.21	2014.10.1
2	通用	发布免于进行临床试验的第三类医疗器械目录的通告	2014年第13号	2014.8.21	2014.10.1
3	通用	需进行临床试验审批的第三类医疗器械目录的通告	2014年第14号	2014.8.25	2014.10.1
4	IVD	关于发布体外诊断试剂临床试验技术指导原则的通告	2014年第16号	2014.9.11	2014.10.1
5	临床评价	关于发布医疗器械临床评价技术指导原则的通告	2015年第14号	2015.5.19	2015.5.19
6	临床试验	关于医疗器械临床试验备案有关事宜的公告	2015年第87号	2015.7.3	2015.7.3
7	临床试验	关于发布《医疗器械临床试验伦理审查申请与审批表范本》等六个文件的通告	2016年第58号	2016.3.23	2016.6.1
8	通用	总局关于发布第二批免于进行临床试验医疗器械目录的通告	2016年第133号	2016.9.30	2016.9.30
9	通用	总局关于发布医疗器械优先审批程序的公告	2016年第168号	2016.10.26	2017.1.1
10	通用	关于医疗器械注册申请表填写临床试验机构信息的公告	2016年第179号	2016.10.28	2016.11.7
CDFA通知
1	创新	《创新医疗器械特别审批程序（试行）》	食药监械管〔2014〕13号	2014.2.07	2014.3.1
CFDA法规解读
1	通用	《医疗器械临床试验质量管理规范》解读		2016.3.23	2016.3.23
2	通用	关于《医疗器械优先审批程序》的说明		2016.10.26	2016.10.26

来源：CFDA官网

1、《医疗器械临床试验质量管理规范》 （以下简称医疗器械GCP）

医疗器械GCP于2012年8月发布征求意见稿，于2016年3月23日由国家食品药物监督管理总局（China Food and Drug Administration，CFDA）、国家卫生和计划生育委员会发布，2016年6月1日正式实施，共十一章96条。该规范为维护受试者权益，保证临床试验过程规范，结果真实、科学、可靠和可溯源，分别在第5、6、7章明确提出了各参与方的相关职责，并针对临床试验前准备、临床试验方案、记录和报告以及试验用医疗器械管理提出了要求。

医疗器械GCP是中国医疗器械临床试验历史性规范性文件。它的颁布和实施，对中国医疗器械临床试验起到了重要的指导作用，该规范的出台将成为我国医疗器械临床试验质量管理走向高标准的开始，也将对未来医疗器械临床试验的发展产生深远的影响。

2、《医疗器械注册管理办法》  

2014年7月30日，国家局发布了《医疗器械注册管理办法》，分总则、基本要求、产品技术要求和注册检验、临床评价、产品注册、注册变更、延续注册、产品备案、监督管理、法律责任、附则11章82条，自2014年10月1日起施行。该《办法》中明确提出申请医疗器械注册需提交的资料，包括申请表、证明性文件、医疗器械安全有效基本要求清单、综述资料、研究资料、生产制造信息、临床评价资料、产品风险分析资料、产品技术要求、产品注册检验报告、说明书和标签样稿、符合性声明等资料。

3、《体外诊断试剂注册管理办法》

2014年7月30日发布的《体外诊断试剂注册管理办法》规定，对于没有被豁免的第二、三类体外诊断试剂需要进行临床试验才能注册。另外，该《办法》对申请产品注册需提交的资料也做了详细的要求。

   
4、《医疗器械临床评价技术指导原则》

2015年5月19日，国家局发布了《医疗器械临床评价技术指导原则》。医疗器械临床评价是指注册申请人通过临床文献资料、临床经验数据、临床试验等信息对产品是否满足使用要求或者适用范围进行确认的过程。本指导原则旨在为注册申请人进行临床评价及食品药物监督管理部门对临床评价资料的审评提供技术指导，适用于第二类、第三类医疗器械注册申报时的临床评价工作，不适用于按医疗器械管理的体外诊断试剂的临床评价工作。该指导原则对列入《免于进行临床试验的医疗器械目录》产品的临床评价要求、同品种医疗器械临床试验或临床使用获得的数据的收集、不良事件数据收集以及临床试验相关要求进行了详细说明。   

5、《需进行临床试验审批的第三类医疗器械目录的通告》

2014年8月25日，为保护医疗器械临床试验受试者安全，规范临床试验审批工作，国家局组织发布了《需进行临床试验审批的第三类医疗器械目录》，包括采用全新设计、用于全新适用范围的植入式心脏起搏器、植入式心脏除颤器、植入式心脏再同步服律除颤器，植入式血泵，植入式药物灌注泵，境内市场上尚未出现的血管内支架系统，境内市场上尚未出现的植入式人工器官、骨科内固定产品及骨科填充材料，可吸收四肢长骨内固定产品，纳米骨科植入物，定制增材制造（3D打印）骨科植入物八类产品。这八类产品在进行临床试验时需要进行国家审批，审批通过后才可进行下一步工作。

6、《医疗器械临床试验机构资质认定管理办法（征求意见稿）》（以下简称资质认定）

该资质认定办法于2015年7月20日发布，其中第8条明确提出“申请资质认定的申请机构应当提交的相关材料，其中就包括医疗器械临床试验质量管理体系的建立及运行情况”。在征求意见期间，医疗器械临床试验机构依然以药物临床试验机构目录为准。临床试验业内也一直在呼吁临床试验机构备案制的出台。

（四）卫计委与医疗器械临床试验相关的规范性文件

1、《医疗卫生机构开展临床研究项目管理办法》

2014年10月，卫计委联同国家药监局、国家中医药管理局共同发布了《办法》。该《办法》重点提出：开展临床研究（含医疗器械临床试验）的医疗卫生机构应成立临床研究管理委员会，承担临床研究管理工作。临床研究管理委员会有权对通过伦理审查的临床试验项目依照本《办法》规定不予批准。本《办法》规定，医疗卫生机构对批准立项的临床研究经费进行统一管理，实行单独建账、单独核算、专款专用。为医疗器械临床试验的经费管理提出了规范性要求。这卫计委首次出台直接的文件，参与医疗器械临床试验的管理。

2、《涉及人的生物医学研究伦理审查办法》

2016年10月，卫计委发布《涉及人的生物医学研究伦理审查办法》，旨在规范涉及人的生物医学研究和相关技术的应用，保护人的生命和健康，维护人的尊严，尊重和保护人类受试者的合法权益。该《办法》明确提出，国家卫生计生委负责全国涉及人的生物医学研究伦理审查工作的监督管理，成立国家医学伦理专家委员会。省级卫生计生行政部门成立省级医学伦理专家委员会。

从此，涉及人的生物医学样本研究的医疗器械临床试验，必须符合卫计委关于伦理学审查的要求。这是卫计委首次发布涉及医疗器械临床试验的伦理学规范性要求。

（五）科技部与医疗器械临床试验相关的规范性文件

2011年6月，科技部、卫生部、计生委联合发布《关于加强人类遗传资源保护管理工作的通知》。该《通知》规定开展人类遗传资源研究的单位应对所涉及人类遗传资源的安全负责。凡涉及我国人类遗传资源（含有人体基因组、基因及其产物的器官、组织、细胞、血液、制备物、重组脱氧核糖核酸构建体等）的国际合作项目，中方合作单位必须按照有关规定办理报批手续。因此，针对体外诊断试剂临床试验的相关产品涉及需要运送资源到国外的，需要遵循本《通知》。

（六）医疗器械临床试验核查

2016年，是中国医疗器械临床试验法规走向完善的一年，同时也是医疗器械临床试验的核查年。为了加强医疗器械临床试验的监督管理，食品药物监督管理总局对在审的医疗器械注册申请中的临床试验数据真实性、合规性开展了一系列监督检查，对查处过程中存在问题的项目进行相应的处罚和整改。截至2016年12月，CFDA先后发布了两批临床试验核查项目结果。在公布的两批抽查结果中，有8个被查出存在临床试验数据真实性问题，项目被拒绝受理，且一年内不予再次受理。此外，涉嫌为4个注册申请项目出具虚假报告的临床试验机构，也将面临药监部门的调查处理。此外，全国各省市也陆续开始了核查工作。

表3：2016 CFDA发布的核查相关文件

2016 CFDA发布的核查相关文件
序号	文件名称	文件号	时间
1	总局关于开展医疗器械临床试验监督抽查工作的通告	2016年第98号	2016.06.08
2	总局关于发布2016年第一批医疗器械临床试验监督抽查项目的通告	2016年第105号	2016.07.08
3	总局关于4个医疗器械注册申请项目临床试验监督抽查有关情况的公告	2016年第147号	2016.09.07
4	总局关于1个医疗器械注册申请项目临床试验监督抽查有关情况的公告	2016年第170号	2016.10.26
5	总局关于发布2016年第二批医疗器械临床试验监督抽查项目的通告	2016年第143号	2016.10.26
6	总局关于3个医疗器械注册申请项目临床试验监督抽查有关情况的公告	2016年第191号	2016.12.16

来源：CFDA官网

表4：全国各省市核查情况

全国各省市核查情况
地点	事件
北京市	北京市食药监局曾发布通告称，决定从3月10日起开始启动医疗器械临床试验自查活动
广东省	8月2日，广东省食药监局发布《关于2016年第一批医疗器械临床试验监督抽查项目的通告》
山东省	今年4月12日，山东省食药监局印发了《关于开展第二类医疗器械临床试验真实性核查的通知》
上海市	7月13日，上海市食药监局发布了《上海市食品药物监督管理局关于本市开展医疗器械临床试验核查的通告（2016年7月13日）》
湖南省	6月24日，湖南省食药监局发布消息称，湖南省局正在部署开展医疗器械临床试验监督检查工作，并明确省局将于今年7月中下旬分期分批组成检查组赴临床试验机构开展现场检查。
湖北省	6月28日，湖北省发布了有关医械临床核查的信息《关于开展医疗器械临床试验核查的通告（2016年第2号）》，将在全省范围内开展医疗器械临床试验核查工作。
河南省	9月8日，河南省食药监局发布了《关于开展医疗器械临床试验监督抽查的通告》；11月15日，河南省食药监局发布《关于发布第一批医疗器械临床试验监督抽查项目的通告》
浙江省	7月7日，浙江省食药监局发布了《医疗器械临床试验管理备案》办事流程文件
江苏省	8月2日，江苏省食药监局发布《江苏省食品药物监管局关于开展医疗器械临床试验监督抽查工作的通告》
广西省	9月9日，广西省食药监局发布了《广西壮族自治区食品药物监督管理局关于开展医疗器械临床试验监督抽查工作的通告》
天津市	9月18日，天津市市场和质量监督管理委员会发布了《关于本市开展医疗器械临床试验监督抽查工作的通告》
贵州省	10月17日，贵州省食药监局发布《关于开展医疗器械临床试验监督检查的通告（2016年 第2号）》
浙江省	2016年11月03日，浙江省食品药物监督管理局关于发布医疗器械临床试验监督抽查项目的通告
四川省	2016年11月23日，四川省发布《关于2016年医疗器械临床试验监督检查计划公告（2016年第56号）》

来源：各省市药监部门官网

来源：奥兹达  作者：张峰、李强