细胞疗法难商业化？并不！细聊细胞疗法商业化的流程设计注意事项

长长的路

现如今，细胞治疗作为全球巨头新宠，很可能会彻底颠覆生物制药领域，就在其正处于重大科学技术革命性突破的前夕，世界各国政府、科技界、企业和公众也高度关注细胞产业的发展，其广阔的应用前景正成为未来保障人类健康的新希望，然而细胞治疗的发展之路却任重道远，仍存在许多亟待解决的问题与发展瓶颈。单就国内而言，产业链条不成熟的问题，正日益制约着国内细胞治疗产业的良性发展，这些问题正是目前国内细胞治疗行业发展的桎梏所在。

关键的就是如何将其产业化，流程、物流和交付都是过程中我们需要面临的挑战。在将这些令人兴奋的新疗法推向市场时，我们将不得不回答三个重要问题：

1.这种疗法在患者的生命延续和产品的有效性方面提供了什么好处？

2.新疗法的成本是什么，特别是在低回报的早期阶段，以及如何处理制备成本的影响？

3.作为一项产业，我们如何能提供所需的治疗细胞，例如在某些情况下细胞收集和再输注的问题，亦或是考虑到操作的规模可能会迫使供应商只有一个区域性生产基地。

面对变化莫测的传统市场，关于商业、管理和伦理的全新一代医疗护理的问题仍在继续传播。创新和有效的细胞疗法在研发过程中取得了重大进展，但成本和物流的挑战阻碍了该疗法的商业成功。不容置疑的是，在商业化道路上，需要考虑的问题往往比传统生物制药更为复杂。但这些是制造业必须要面对的挑战，为物流和生物技术流程提供解决方案。

定义细胞治疗

FDA办事处下Cellular、组织和基因治疗（OCTGT）、生物制品评估和研究中心（CBER）负责调节细胞治疗产品，人类基因治疗产品以及与细胞和基因治疗相关的一些设备。（虽然什么是设备和什么是治疗之间的界限有些模糊。）

CBER（生物制品评估和研究中心）最近推出了再生医学高级疗法（RMAT），旨在帮助减少细胞治疗和相关产品的开发时间。CBER主任Peter Marks 于 3 月 21 日在 FDA Voice 博客上撰写标题为“这不是测试：RMAT 认定正式上线”的博文，宣布了其新的功能，解释了其范围：再生医学疗法定义为细胞治疗、治疗性组织工程产品、人类细胞和组织产品，或使用这些疗法或产品的任何组合产品，用于治疗、缓解、逆转或治愈严重或危及生命的疾病或病症；并且有初步临床证据表明有潜力解决疾病或病症未满足的医疗需求。

其实，再生医学并不是一个新的产业，早在20多年前，就开始通过在基底上生长皮肤细胞生产人类皮肤移植材料了。我们已经学会了如何获取细胞，处理细胞，固定细胞，处理生长周期，收获细胞，并将其包装和运送。Genzyme是这个全新领域的第一个创新者，虽然其最初的市场确实很大，但可想而知，建立这个领域的任务是相当艰巨复杂的。当我们过渡到基因和细胞治疗的时代，就不得不面临另外的问题和争议，甚至是细胞治疗和基因治疗的简单区分。

回顾皮肤细胞产业，从原始皮肤细胞衍生的人类皮肤移植物和源自（人类）干细胞的皮肤移植物之间有什么区别？您将如何对源自干细胞的非细胞组织移植进行效价测定？借助腺病毒载体将外源正常基因导入靶细胞，以纠正或补偿因基因缺陷和异常引起的疾病，以达到治疗目的的是基因治疗，使用不同的遗传工程方法产生的嵌合抗原受体（CAR）T细胞是细胞疗法。即使生产过程是相似的，但产品和预期的作用机制仍会存在区别。

自体疗法

看好自体疗法前景，一些公司纷纷投注将其作为把新疗法推向市场最快，最安全的途径。这些疗法作为可靠和可重复的方式提供个性化医学的产业是我们面临的挑战。在自体治疗生产生命周期中，特定患者既是原料来源者又是消费者，因此重点是每个患者的细胞收集，处理和再输注。这迫使我们设计远程“无操作员”系统，并统一使用一次性技术和自动化流程，scale-up/automation对于未来的成功则至关重要的。

自动过程概念

开发自体治疗生产和管理的全部生命周期的一些主要概念和解决方案有：

1.小容量和简单的系统可以利用fixed-bed培养技术与现有的scale-up/automation解决方案，如NuncCell Factory，Octane Biotech Cocoon或Miltenyi Biotec CliniMACS Prodigy。Nunc Cell Factory是一种用于疫苗工业的堆叠二维生物反应器系统，Nunc为处理商业规模数量的2D生物反应器提供了标准的自动化解决方案。 Octane Cocoon和Miltenyi Prodigy是人类细胞的封闭自动化培养和纯化系统。

2.开发使用封闭系统的过程可以减少所需洁净室空间的数量，并减轻交叉污染风险。

3.更深入地了解细胞培养需求，而无需常规培养箱即可确定如何满足这些需求，也有助于自体疗法的商业化。通过排气过滤器和二氧化碳控制对水分流失的担忧限制了手动操作的几个过程，因为细胞系必须装载到每个培养箱中。

4.在开展扩大和自动化过程时，需要考虑物流和数量。细胞收集和处理是一个关键的操作，早期的技术开发已经产生了一些新的患者系统，如Fenwal Amicus和Terumo Spectra Optia。这些系统收集和处理细胞捐献，因此所需的部分可以冷冻运输，与冷藏的全血献血相比，允许的储存时间显著延长。

5.由于这些封装的捐献物到达制造工厂，需要建立最终成为个体化批次的管理。处理系统和文档可能需要模拟或利用个性化电子批量记录系统（EBRS）来提供保真度并保证细胞材料的质量。该系统可能在收集点（本地或集中）可访问，并通过整个监管链（甚至联邦快递装运数据采集时间和温度）跟踪材料。在结束时，EBRS将验证路线合规性，并在重新输注之前提供“去”或“不去”的信号。

6.条形码阅读器已经成为制药供应链多年的标准，为冷链中的结霜问题开发了解决方法。然而，低温能力的射频识别（RFID）标签可以为最小的系统成本提供更简单的解决方案。

同种异体疗法

尽管从患者安全角度来看，自体疗法则更为直接，特别是针对移植物抗宿主病，研究人员还开发了同种异体细胞治疗方法，具体是将普通供体细胞作为一系列患者的治疗来源，这一做法使得安全问题迎刃而解。而且与此同时，同种异体疗法还减轻了物流负担，因为一批细胞可以为许多患者提供治疗。然而，如果细胞扩增数量有限，运输物流可能是复杂的，因为每个批次都需要新的供体材料。此外，每个批次的风险预测也是一个关键问题。在自体疗法中，一批细胞的损失只影响一名患者，但在同种异体制造周期中，这种损失会影响许多患者。因此，自动化、跟踪和减少人为干预的必要性成为了过程设计标准的关键

同种异体流程概念

从流程的角度来看，诱导的多能干细胞（iPSCs）有可能支持传统的cell-banking方法进行基于人类干细胞的疗法。一些同种异体疗法采取不同的方法来替代使用细菌细胞进行治疗。

任何类型的同种异体疗法的普遍的商业化考虑的是开发使用微载体的培养物。在悬浮的微载体上代替2D生物反应器进行培养显着降低了设备的成本和资本成本，从而减少了设备占地面积的需求，实现大规模的生产。Lonza在这一领域进行了广泛的工艺开发，并设计了可应用于各种细胞疗法的技术平台。该平台基于连接到微载体的间充质干细胞（MSC）细胞系，其中在培养期间灌注培养基，并使用切向流过滤器或kSep离心机去除和洗涤细胞。其他人也正在探索这种类型的平台，但并没有广泛发表他们的发现。

Flow diagram of a microcarrier process

一些细胞疗法通过细胞分泌物（例如，细胞因子，外来体）而不是通过细胞本身来实现功效。这些因素有可能比整个活细胞容易制造，并且存储要求低。通过大型（非台式）3D固定床生物反应器（如Pall's iCELLis）或通过具有微载体的搅拌生物反应器进行灌注，可实现紧凑型大规模商用系统。

与自体治疗一样，同种异体治疗的冷链物流也将转移到经销商处理的成品冷藏箱的传统模式中，以便运送至各个销售单位。其他需要考虑到的新问题可能包括通过医疗设备进行管理或输注或预处理，这些过程与环境控制制造设施中的操作相同。欧盟GMP附则1和附件2的基本概念将有助于我们设计这些设施，同时确保在生产环境中我们的流程工作。就治疗患者的强大价值而言，同种异体疗法的操作成本是相当低的。

其他优化策略

所有的细胞疗法都存在一些常见的过程注意事项，以确保其可重复性和可靠性。培养基再循环可提高效率和质量（批次均匀性），并结合在线监测，可优化培养基使用。我们期望在细胞治疗过程中看到对血清功能依赖的降低，这不仅可以降低工艺成本，更重要的是可以减少流程/产品变异性以及病毒清除和污染的要求。

细胞疗法在治疗许多关键疾病上潜力无限。我们将其产业化就是通过降低患者的成本，改善这些疗法的可用性，确保产品交付的质量和开发实用的物流解决方案，来确定这些流程/产品/系统的长期成功。全面扩大开发自动化生产流程会在降低成本的同时改善细胞疗法的物流。

参考出处

《Cell Therapy: Process Design Considerations To Support Commercialization》

来源：医麦客