无创血糖仪的前世今生（下篇）

继续前进

在上篇中我们介绍了血糖监测市场处于快速增长期，无创血糖是刚需。目前血糖仪历经五代发展，国内外研究聚焦无创血糖。无创血糖检测技术主要包括：血液替代物、利用光谱测量、能量代谢守恒。
本篇我们将对无创血糖检测的相关产品进行梳理。
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血液替代物
1.智能隐形眼镜

诺华制药和谷歌于2年前达成合作，共同开发智能隐形眼镜，目标是通过泪液中的葡萄糖来测量血糖，在这款智能隐形眼镜中，含有一个能够测量眼泪中血糖值的传感器，眼泪将通过镜片上的小孔流入血糖监测仪，检测到的血糖信息通过镜片中的微型天线发送到特定设备，更为有趣的是使用者只需照照镜子，观察眼镜颜色的变化即可知道当下的血糖水平。

该项研究的关键点在于泪液中的葡萄糖浓度和血糖浓度的实时关联度，虽然已经有多项研究致力于证明两者之间的相关性，但是仍然存在葡萄糖浓度变化滞后，检测误差大，左右眼泪液存在差距，样本收集有一定难度等问题。但让人遗憾的是，在2016年11月，诺华却表示将放弃这个项目，引得生物医药界一片哗然，希望这不会是这一研究领域的终点。


2.通过组织液测算血糖含量
ECHO Therapeutics公司的Symphony血糖仪应用了皮肤透析方式采集皮下组织液这一方法实现血糖的连续监测。基本原理是使用一个电动研磨头处理皮肤表面，将角质层磨去，到达接近真皮的程度，形成一个大约一角硬币大小的圆形。再利用一个电化学传感器装置，将皮下组织液持续吸出来，测量其中的葡萄糖浓度，得到的数据以无线方式传输到电脑、显示屏或者智能手机，该产品可连续采集动态血糖数据，每个传感器探头使用寿命约24小时，主要针对住院患者使用。


雅培公司的Free Style Libre Flash血糖监测仪是目前体积最小型的穿戴式血糖监测设备，血糖检测仪由一个两欧元大小的一次性圆形传感器组成，通过一个长 5 毫米、宽 0.4 毫米的微型针头和小胶贴固定于上臂外侧，该传感器具有防水功能，持续时间长达 14 天，读数时，将配套的手持阅读器置于传感器上方，即可在一秒钟内扫描获得血糖测试结果，扫描可以隔着衣服进行，阅读器中的血糖数据可保留 90 天。由于读数时需要用手持阅读器扫描传感器，导至这款监测仪无法实现血糖的连续监测，也无法提供预警和夜间读数。


Mendosa 公司的产品 Gluco Watch是一款手表式血糖仪，其背面通过一层凝胶垫与人体皮肤接触，凝胶中有两个电极，使用时将电路接通就会产生一道微电流通过皮肤，皮下组织中的带电离子在电场的作用下能够迁移至体表，迁移到体表的葡萄糖通过凝胶中包埋的葡萄糖氧化酶反应，产生电信号，可被检测到并且用于计算出组织中的葡萄糖水平，从而推算出血糖浓度。但其对人体的生理状况有很高的要求，皮肤出汗、环境温度、静电干扰和短路等因素都会影响测定结果，引起误差。由于有报道指出该产品上市后，有些患者在使用过程中因为凝胶垫接触部分会导至局部皮肤出现一定的刺激症状而感到不适，导至该产品已经被 FDA 要求召回。


Dexcom公司的G5移动连续血糖监测系统在2016年12月通过了FDA扩大使用范围的申请，允许其在2岁及以上的糖尿病患者中替换指尖针刺血糖测试来决定糖尿病的治疗方案。这款产品由三部分组成：感应器，测量皮肤下流体中的葡萄糖；传感器，紧贴在感应器上，负责将数据传送给接收器，实时结果每五分钟通过无线发送到专用接收机和运行移动应用的兼容移动设备上（例如，智能手机或平板电脑，以及Apple Watch）；接收器，将血糖水平展示给用户，其水平高低伴随着颜色变化。使用这款产品的风险包括：该装置提供的信息不准确，硬件或设置问题使得警报失效，以及贴片装置周围皮肤刺激或红肿，因而在用于做出治疗决定时，用户必须使用指尖血液样品至少每12小时校准一次。


InvernessMedical Technology 的LifeGuide System，为一种皮下间质液型血糖仪，测试样品采集不用通常的手指法，而是通过手臂采集。

MegneticDiagnotics 的Multi-analyte Meter，设计者试图用一种类似磁共振成像原理的装置，对手指、手臂或其他部位采集到的体液，用射频及磁场对体液中的分子进行分析。但目前仅处于试验室研究阶段，公司未宣布何时能进展到临床试验阶段。

NIMOS公司的NIMOS(noninvasivemonitoring system)，为皮下间质液型血糖仪，测试样品通过一个微型吸盘，从皮肤上吸取。吸盘内装有血糖传感器，并有电缆，与主机连接。

小结
血液替代物这一无创血糖的检测方法，未来研究首先是要着力于提高血糖仪的精度，使其达到 FDA 所要求的13. 2% 以内的平均相对误差( MARD)，其次是提高患者的使用体验满意度，主要包括使用时间的延长、校准次数的减少、使用舒适度的提高以及价格的降低等方面，再而是寻找其他可以实时准确反映血糖浓度的血液替代物。对于目前较为成熟的通过组织液测算血糖浓度方法，研究重点是如何避免免疫反应导至皮下针管式反应器的堵塞，以及延长反应器的使用时间。

2
利用光谱测量
以色列 CNOGA 公司的 Tensor Tip CoG 无创血糖仪，主要是通过二极管发出的光，照射指尖并被部分吸收后，检测剩余的光信号，然后经过处理器计算光信号与血糖之间的相关性，推算出血糖的浓度。但该血糖仪在使用前需要至少一周的校准时间，进行超过 100 次的侵入性血糖数据和超过 50 次的非侵入性光信号数据采集，才能开始非侵入性血糖监测。以这款产品目前的精确度来看，它不能单独使用作为诊断和治疗糖尿病的独立指标，仍然需要和侵入性血糖监测仪联合使用，因此具有很大的局限性和不足。


C8 MediSensors 公司开发出一种利用拉曼光谱法的无创血糖测量仪HG1-c。这一方法是用一根腰带紧贴皮肤束在腰间，工作时设备发射一束单色光照射皮肤，接收检测返回的频谱，根据光的吸收从而计算出血糖值。血糖仪获取的测量结果会通过蓝牙方式发送至患者的智能手机并储存，当血糖值过高或者过低的时候，血糖仪可自动发出警报，提示可能存在的风险。C8公司2009年的一篇论文中提到其血糖仪的准确性的克拉克错误网格分析（CEG）结果为92%的临床准确和良性误差。


利兹大学与NetScientific投资的公司Glucosense Diagnostics，这款无创血糖仪使用了新型激光传感器，传感器是利兹大学Jose教授潜心研究多年的研究成果。当用户将手指放在仪器正中央的离子纳米石英玻璃时，会有红外线低功率激光冲击手指皮肤，发出荧光再反馈到机器，通过不同的光反馈读取用户手指中的血糖含量，整个测量过程仅需30秒。这款血糖检测技术入围英国2012年Medipex NHS奖。


BiocontrolTechnology公司的Diasensor 1000，利用近红外光对皮肤的反射，从反射光强度变化，读出血糖值。美国FDA尚未批准，但欧洲已批准上市。

Samsung Fine Chemicals公司的Glucontrol GC 300，为近红外式便携式机，以电池为能源。测试时，患者只需将手指放在红外传感器上数分钟，即可得到结果。

LifeTracSystems的SugarTrac，为无创红外频谱分析型，此装置插在耳道上，并向鼓膜发射不同波长的红外光，然后，将不同波长的反射信号进行分析、计算，从而求出血糖值。设计者认为鼓膜微循环系统具有更多的血糖特征，故此，希望从鼓膜采集到的信号，能更精确地反映血糖值。
小结
目前光谱测量法血糖仪研发最大的瓶颈是精度较差的问题，这主要是由于还没有找到一种对测量血糖值最为有效的检测光谱长度，当前使用的光谱频率大多同时也会非特异性地被血液中的其他成分所吸收，对测量信号造成干扰，如果这一瓶颈能得到有效突破，光谱测量法血糖仪将得到跨越式发展。

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能量代谢守恒法
2014 年以色列Integrity Application 公司发布了一款基于能量代谢守恒原理的无创血糖仪 Gluco Track(糖无忌)。该产品主要由主体和耳夹两部分组成，主体包括显示屏、操作面板以及信号输入及接收处理器，耳夹则由传感器和校正电路组成。血糖信息由耳夹获取并传至主体部分进行处理后转化成血糖值方便使用者读取记录。Gluco Track 综合应用了超声技术检测耳垂毛细血管中的血流速度、电化学技术测量组织的电导率变化以及检测组织的热量传输来进行血糖的检测。根据该公司发布的数据，该产品的克拉克误差网格分析结果为 96% ，而平均相对误差(MARD)为25%。但据应用反馈显示，当血糖值较高时计算结果不够理想，因此该产品的市场反应并不热烈。


小结
能量代谢守恒法未来需要攻克的技术包括2个方面，其一，提高参数测量的精确度和稳定性，以减少血糖测量中的干扰因素，重点需要研发灵敏度和准确度更高的感应器；其二，探寻抗干扰能力更强、精准度更高的血糖值推算方法和模型，以提高检测结果的精度。

结语
血糖值是糖尿病患者调整饮食和用药的最重要指标，对于重症糖尿病患者而言，更是注射胰岛素用量的指导标准，故而，血糖值的精确度和及时性都非常关键，但遗憾的是，目前尚未出现精确度和及时性都满足标准的无创血糖产品。究其原因，一方面是传感器的灵敏度、信噪比达不到要求，且信号易受其他因素干扰；另一方面，人体生理背景复杂多变，个体之间存在种种差异，测量部位的不同都会影响无创血糖的测量结果。基于这些局限，现有的产品大多只能作为血糖数值异常的预警设备。尽管无创血糖的前景诱人、市场广阔，但距离它真正可以造福于广大糖友的那一天，仍然有漫长的一段道路。

来源：越秀健康产业投资基金   作者：杜欣 朝霞