ASCO年报新鲜出炉，年度突破花落谁家？

长长的路

ASCO将免疫疗法2.0命名为今年的年度进展。本次入选是对癌症免疫治疗不断进展的肯定，这一创新治疗方案有效延长和改善了患者的生命，特别是其中许多患者几乎没有其他有效的治疗选择。

免疫治疗的扩展使用和患者的优化选择

科学家已经花了一个多世纪的时间来学习如何利用免疫系统抗击癌症，尝试了许多策略来实现这一目标，但是其中一种方法特别有效：通过阻断免疫检查点的机理已经对一系列不同的癌症产生良好疗效。免疫检查点是作用于“免疫系统制动器”的专有蛋白质，确保免疫防御只有在需要时才启动。它们防止免疫系统变得过度活跃，这往往可能导至过度炎症或自身免疫性疾病。

▲利用免疫系统攻击癌细胞（图片来源：ASCO）

被称为免疫检查点抑制剂的癌症治疗方案可以解开免疫系统的约束，让它攻击癌症。自从2011年，免疫检查点抑制剂缩小晚期黑素瘤的第一个显著疗效报告以来，这一领域的研究以惊人的速度发展。过去一年，FDA批准了免疫检查点抑制剂的五种新用途：肺癌、头颈癌、膀胱癌、肾癌和霍奇金淋巴瘤。然而，与之同时许多其他患有相同类型癌症的患者根本不能从免疫治疗中获益，或者只经历短暂的疗效。2016年，新的研究报告逐步发现了可识别最有可能从免疫治疗中受益的患者的方法，同时节省相关高成本和不良反应。

免疫检查点抑制剂的进展

诊断为黑色素瘤的人数在过去三十年中急剧增加，并在全世界继续上涨。2016年，美国约有7.6万名成人被诊断为皮肤黑色素瘤。黑色素瘤是男性中第五大常见癌症，是女性中第七大常见癌症。虽然黑色素瘤只占所有皮肤癌病例的1％，但它导至了皮肤癌患者的绝大多数死亡人数。据估计，去年发生的黑色素瘤造成一万多名病人死亡。

大多数黑色素瘤患者有可能采用手术治愈。然而，在转移性黑素瘤患者中，只有17％的患者在诊断后5年内存活。在短短几年内，免疫治疗已经改变了这种疾病的前景。鉴于在接受免疫治疗的大部分患者中看到的持续反应，专家们开始推测这些病人的一部分可能达到最终治愈。

检查点抑制剂ipilimumab的获批标志着可以延长晚期黑素瘤患者生命的首个治疗选择，它阻断通过免疫检查点细胞毒性T细胞淋巴细胞相关蛋白-4（CTLA-4）来起作用。截至2014年年底，FDA批准了两种额外的检查点抑制剂用于晚期黑素瘤患者：pembrolizumab和nivolumab。

2016年，研究人员报告了长期随访的研究结果，655例患者参加了早期的pembrolizumab临床试验。中位生存期为23个月，24个月生存率为49％。肿瘤在三分之一的患者中有所缩小，治疗反应在44％患者中持续超过1年。Pembrolizumab通常耐受性良好，仅14％的患者发生严重的不良反应。最常见的不良反应包括疲劳、瘙痒和皮疹。这一研究结果与以前报道的nivolumab类似，其在晚期黑色素瘤患者中24个月的生存率为43％3。目前，领域内正在进行的研究旨在探索不同检查点抑制剂的组合，似乎多药联合比单独的一个检查点抑制剂更好，尽管它们产生更多的副作用。

PD-1抑制剂有效延长晚期肺癌患者寿命

肺癌是全世界最常见的癌症，据统计，2012年有180万新增病例。它也是癌症相关死亡的主要原因之一，每年所夺取的生命高达160万：这相当于每分钟三个人死去！

非小细胞肺癌（NSCLC）占所有肺癌的绝大多数（85％）。患有晚期NSCLC的患者具有严重不良预后。在2015年，程序性死亡-1（PD-1）检查点抑制剂pembrolizumab和nivolumab获得批准之前，接受标准化疗患者的预期平均寿命仅为10个月。

2016年，研究人员报告了一项大型试验的结果，比较了pembrolizumab与标准多西他赛化疗，针对先前经治、晚期、PD-L1阳性NSCLC患者。在本研究治疗的所有患者中，使用pembrolizumab患者的中位生存期为10.4个月，而使用多西紫杉醇仅为8.5个月。在具有更高水平的PD-L1（至少50％的PD-L1阳性细胞）的患者组中，pembrolizumab的中值存活时间更长（14.9对比8.2个月）。此外，与多西他赛（16％对比35％）相比，pembrolizumab的严重不良反应的发生率要低得多。免疫治疗不仅为NSCLC患者提供了更长寿的机会，而且对许多患者而言，其耐受性也比化疗更好。这些发现树立了pembrolizumab作为经治晚期NSCLC患者的新标准化治疗选择的依据。该研究还引发了一场关于PD-L1生物标记物检测的重要全国范围对话，是否最可能利用其来造福使用免疫检查点抑制剂的患者。

同时，大型临床试验的结果表明，pembrolizumab可能比化疗更有效，尤其作为具有高水平PD-L1（> 50％的癌细胞是PD-1阳性）的转移性NSCLC的患者的初始治疗方案。这些发现将改变转移性NSCLC病人的初始治疗：因为每个新诊断的患者将需要测试PD-L1。高PD-L1水平的患者可能接受免疫治疗而不是化疗。

另一种免疫检查点抑制剂atezolizumab在2016年被FDA批准用于以前经治的转移性NSCLC的患者。该批准基于两项大型临床试验，表明接受atezolizumab治疗的患者寿命更长（分别为13.8和12.6个月），相比较于接受标准多西他赛化疗的患者（分别为9.6和9.7个月）。使用atezolizumab治疗相关的最常见不良反应包括疲劳、食欲减退、气短、咳嗽和恶心。在获得肺癌适应症获批之前，atezolizumab是一先前获得批准用于治疗膀胱癌的PD-L1抑制剂。

2016年10月，FDA批准了pembrolizumab作为晚期PD-L1阳性NSCLC的患者的一线治疗方案，突破性疗法认定也曾被授予这一相同适应症用途。这些研究共同地意味着晚期肺癌的历史性标准治疗（即化疗）最终在一线或二线治疗被免疫疗法所替代。

30年来针对膀胱癌的首个创新治疗

据估计，2016年间美国有7.7万人被诊断患有膀胱癌，2012年全世界范围的诊断病例人数为43万人次。膀胱癌在男性中比女性更常见，它是男性中第四大常见的癌症。

据估计，2016年在美国发生了16390例由膀胱癌引起的死亡。最常诊断的膀胱癌类型是表面膀胱癌（即尚未扩散到膀胱外），其通常可以成功治疗。然而，患有晚期膀胱癌的人迫切需要更好的治疗选择。只有15％的转移性膀胱癌患者在诊断后达到5年存活。

一直以来，在晚期膀胱癌的治疗方面几乎没有什么进展，直到FDA于2016年5月批准免疫疗法药物atezolizumab。Atezolizumab也是第一个获得FDA批准的PD-L1检查点抑制剂。

Atezolizumab的获批是基于对先前经治的转移性尿路上皮癌（最常见的膀胱癌）患者的早期临床试验结果。在最初的基于顺铂类或铂类化疗后恶化的膀胱癌患者中，反应率一向较差，仅约10％的患者肿瘤有所缩小。相比之下，本研究中所有患者对atezolizumab的反应率为15％，在具有更多PD-L1阳性免疫细胞的患者组中为27％。

自1990年以来，免疫治疗已经在早期膀胱癌的治疗中起到重要作用：FDA曾批准了卡介苗（BCG），这是一种与牛结核病相关的活细菌。 一个多世纪来，BCG已被用作预防结核病的疫苗。科学家尚不完全理解BCG如何对抗膀胱癌，但许多研究人员认为它通过触发免疫系统来破坏癌细胞。Atezolizumab的获批为进一步调查研究免疫检查点抑制剂治疗膀胱癌铺平了道路，包括在晚期试验比较atezolizumab与标准化疗治疗，针对那些基于铂类化疗后恶化的膀胱癌患者。

2016年研究人员还报告了两个具有潜力的早期发现，使用pembrolizumab在临床试验中治疗晚期膀胱癌患者。在一后期临床试验中，接受pembrolizumab的先前经治癌症患者的寿命比接受化疗的患者要长.。另一项临床试验表明，pembrolizumab也可作为晚期膀胱癌患者的初始（一线）有效治疗，他们不适合顺铂化疗。在研究治疗的所有患者中，他们的肿瘤缩小了24％。在肿瘤和免疫细胞中具有高水平PD-L1的患者组中，37％病人的肿瘤有所缩小，并且13％达到了完全反应。目前，一项临床研究正在早期浅表性膀胱癌的患者中测试pembrolizumab，他们对BCG产生了耐药性。同时，另一项早期研究正在探索一种不同的PD-L1检查点抑制剂avelumab，针对作为初始化疗后没有恶化的膀胱癌患者的维持性治疗。

免疫治疗延长头颈癌患者复发后寿命

世界上每年约有60多万人被诊断患有头颈部癌症，在美国就有近5万人。这种类型的癌症很难治疗，特别是如果它复发或转移后。

之前，在用化疗治疗的6个月内恶化的鳞状细胞头颈癌患者没有延长生命的治疗选择。然而最近的临床试验表明，nivolumab可能为这些患者提供更长寿的机会。用nivolumab治疗的患者的1年生存率比使用标准化疗治疗的患者高出两倍以上（36％对比17％）。Nivolumab治疗组的中位生存期为7.5个月，化疗组仅为5.1个月。在nivolumab组（13％对比35％）中较少的患者具有严重的治疗相关不良反应。此外，接受nivolumab患者的生活质量保持稳定，但接受化疗患者一般生活质量恶化。根据这项试验的结果，美国FDA于2011年11月批准nivolumab用于治疗头颈部复发性或转移性鳞状细胞癌患者。

目前进行的临床试验正在探索，是否将nivolumab与ipilimumab组合起来可以进一步改善患者的治疗结果。同时，pembrolizumab已被批准用于治疗复发性或转移性头颈部癌症患者。

免疫治疗有可能减缓卵巢癌的进展

与其他癌症相比，卵巢癌相对不常见：在2016年美国估计有22280个新增病例；全球范围内，2012年有23.9万名妇女被诊断为卵巢癌。尽管如此，卵巢癌是美国女性中癌症相关死亡的第五大原因，在2016年造成约14240例死亡。由于缺乏具体症状，卵巢癌在被诊断时常常达到晚期阶段。尽管施用手术和化疗，超过70％的卵巢癌妇女最终会复发，少于一半的这些妇女在诊断后能够存活5年以上。

2015年发表的早期研究表明，nivolumab可能减少一些卵巢癌女性在铂类化疗后复发。在这项涉及20名女性的早期临床试验中，3名（15％）患者在经nivolumab治疗后肿瘤缩小，另外6名（30％）疾病稳定（即肿瘤既不缩小也不增长），两名妇女达到完全缓解，其中一个患有特别耐化疗的卵巢癌（透明细胞癌）。

这些早期研究结果促进了如何最好地将免疫治疗纳入卵巢癌治疗的进一步研究。几个正在进行的临床试验正在探索nivolumab与其它免疫治疗组合，用于复发性卵巢癌妇女患者。

霍奇金淋巴瘤似乎对PD-1抑制剂特别敏感

霍奇金淋巴瘤是淋巴系统的癌症。这是一种相当罕见的癌症，2016年，美国估计有8500人被诊断，而且该疾病在年轻人和男人中比在妇女中更常见。

经典霍奇金淋巴瘤是霍奇金淋巴瘤的最常见类型，占所有病例的95％。由于治疗改善，经典霍奇金淋巴瘤的存活率在过去40年中一直在增加。大多数具有经典霍奇金淋巴瘤的患者在初始化疗中获得良好的结果，86％将在诊断后存活5年。

然而在约20％至30％的经典霍奇金淋巴瘤患者中，经初始治疗后将复发或根本不会对治疗产生反应。这样的患者需要进一步的强化治疗，例如高剂量化疗的随后自体干细胞移植（ASCT）。如果癌症在ASCT后复发，将靶向药物与化疗brentuximab vedotin组合的新方案可以延长存活，但是许多患者还是会最终恶化。

2016年的临床研究为患者指出一项新的治疗选择：nivolumab。这一进展源于早期发现的恶性经典霍奇金淋巴瘤细胞，称为里德斯登伯格（Reed-Sternberg）细胞的遗传变化——它导至了过度表达的免疫检查点分子PD-L1和PD-L2，也是有助于癌细胞通过PD-1 / PD-L1检查点抑制免疫反应。这一研究发现表明经典霍奇金淋巴瘤可能对PD-1和PD-L1免疫检查点抑制剂特别敏感。

最近，对来自新诊断经典霍奇金淋巴瘤患者的活检样品分析显示，导至PD-L1和PD-L2生物标记过多的遗传变化（多体性、拷贝增殖和扩增）是极为常见的，在测试的108个标本中高达97％。这种遗传学支持可能是PD-1抑制剂在经典霍奇金淋巴瘤中的反应率高的主要原因，它的反应率高于迄今为止研究过的任何其他类型的癌症。

Nivolumab用于经典霍奇金淋巴瘤的FDA获批是基于一项早期临床试验，其中淋巴瘤在80名患者中的53位（66％）缓解，并在7名中完全消失。几乎所有对治疗有反应的经典霍奇金淋巴瘤的患者体内肿瘤数量至少减少了50％，平均反应持续8个月。 Nivolumab的一般耐受性良好。最常见的不良反应是疲劳、输注相关反应和皮疹。仅有5％的患者出现严重的副作用，例如低血糖计数（中性粒细胞减少症）和肝酶异常（脂肪酶增加）。

在另一项早期试验中，pembrolizumab在复发或治疗抗性经典霍奇金淋巴瘤的年轻患者中也有效。在31例患者中，20例（64％）癌症进展缓解，5例患者完全缓解。几乎所有患者肿瘤大小都有一些减少，大多数反应持续超过24周。2016年4月，FDA曾授予pembrolizumab突破性认定治疗复发性经典霍奇金淋巴瘤。

进一步探索PD-1检查点抑制剂治疗复发以及新诊断经典霍奇金淋巴瘤的临床试验正在进行中：例如nivolumab与brentuximab vedotin和ipilimumab的组合。Pembrolizumab也在一系列其他血液恶性肿瘤以及多发性骨髓瘤中进行测试。

关于患者选择的新兴线索

尽管免疫治疗的使用具备拓宽景观，一大生物学难题仍有待解决。为什么免疫检查点抑制剂在一些癌症中工作得如此好，而在其他癌症中却没有功效？在具有相同类型癌症的患者中，为什么一些病人对免疫治疗有反应而另一些却不响应？

免疫治疗研究的下一章将重点回答这些问题。鉴于免疫治疗方法的高成本和不利影响，能够确定谁可能受益最大是更重要的一步。虽然不能完全确定最终癌症是否会对治疗有反应，但在大多数情况下，医生至少可以根据患者肿瘤的生物学特征或生物标志物来估计获益的可能性。

目前，科学家们还只是初步发掘那些可能预测免疫治疗有利反应的生物标志物。例如，研究人员预计具有高水平PD-L1的癌症对PD-1检查点抑制剂反应良好，没有PD-L1的癌症则完全不受益。然而，在卵巢癌和黑素瘤等许多不同癌症中，PD-L1水平和对PD-1检查点抑制剂的反应之间的关系不太清楚。在几个临床试验中，甚至低水平的PD-L1癌症，包括一些肺癌对PD-1抑制剂有反应。

领域内的一个主要问题是缺乏针对PD-1和PD-L1分析的标准化系统。研究人员不清楚哪种测定或试剂是最佳的，也不清楚是否仅在癌细胞中或癌细胞加上周围基质和/或免疫细胞中的表达应该被计数。此外，即使使用一种测定和一种分析方法，截断值也出现误差。在这种标记可以被认为足够稳健的临床决策之前，上述这些问题需要迫切解决。

同时，研究人员还在探索什么原因导至癌症大小在PD-1检查点抑制剂反应中开始有所收缩，最终再次开始生长。 对黑素瘤患者的初步研究表明，某些免疫相关基因的突变可能是对PD-1阻断产生抗性的原因（该研究部分得到NIH的资助）。

免疫检测点抑制剂对超量突变的癌症有效

虽然针对免疫检查点抑制剂和其他类型的免疫治疗生物标志物的研究仍在发展，几个关键的线索正在浮现。其中一个重要点是，似乎具有大量突变的肿瘤对检查点抑制剂更敏感。对此的可能性解释是具有更多突变的肿瘤产生更加异常的蛋白质（抗原），免疫系统可识别其为外来物质。

癌症领域已经提出了几个测试来评估突变程度。一个是涉及对癌症的整个基因组进行测序并简单地计算突变数目。另一种方法是仅对选定的一组代表性基因进行测序，并再次确定组内突变的速率。第三个方法是评估突变频率的替代标记，测定确定超可变表型的存在，例如载脂蛋白B mRNA编辑酶、催化多肽样（APOBEC）酶。

所谓的超突变癌症具有大量突变，主要是由烟草（例如肺、头颈和膀胱癌）或紫外线暴露（例如黑素瘤和头颈癌）引起的。事实上，烟草和紫外线暴露与遗传变化或遗传特征建立了独特模式。因此在迄今的临床试验中，这些是对免疫检查点抑制最有效的癌症也不足以为奇了。

科学家还报道称，具有错配修复（MMR）缺陷这一遗传异常患者的癌症也具有许多突变，MMR破坏细胞修复DNA损伤的能力。早期研究表明，患有MMR缺陷的结肠直肠癌或脑癌的患者受益于检查点抑制剂。 然而，这些治疗在不是MMR缺陷的相同癌症患者中具有较低功效。

总的来说，这些令人兴奋的数据颇具希望但仍然初步。我们希望正在进行的研究将有助于确定，是否可以使用一个或多个测试来将免疫检查点抑制剂治疗集中于最可能受益的那些患者群体。

参考资料：

[1] ASCO's 12th Annual Report on Progress Against Cancer

[2] Journal of Clinical Oncology

[3] Advance of the Year: Immunotherapy 2.0

来源：药明康德