以瘤之盾，治瘤之矛：新研究开发出更安全有效的CAR-T疗法！

长长的路

在像柔道这样的武术中，武士会将对方的力量转回给对方，从而将他们自己的力量增大。而在T细胞与肿瘤细胞的斗争中，T细胞的免疫攻击常常由于肿瘤产生的免疫抑制信号而削弱。这些信号包括抑制性细胞因子白介素-4（IL-4）、白介素-10（IL-10）、肿瘤生长因子Beta(TGF-beta)等，这些因子可由肿瘤微环境中的细胞或基质组分产生。

Mohammed及其同事成功让CAR T细胞避开甚至利用了这些免疫抑制信号。研究人员使用了一种产生IL-4的胰腺癌细胞模型，并用靶向前列腺干细胞抗原（PSCA，一种在前列腺癌细胞中高表达，但是在正常细胞中不表达的蛋白）的CAR T细胞杀伤这些细胞。他们首先确认了暴露在IL-4下的CAR T细胞比暴露在经典刺激因子IL-2下的CAR T细胞的增殖能力更弱。然后他们通过将IL-4受体胞外段与IL-7受体胞内段结合使这些CAR T细胞产生了一种新的反转细胞因子受体（ICR），考虑到这些受体属于常见的gamma链家族，它们可以和普通的gamma链异源二聚化，因此这个新受体在T细胞内可以发挥作用。事实证明这种假设是正确的，这些表达ICR的T细胞在IL-4的刺激下增殖能力反而升高了。此后研究人员让T细胞同时表达抗PSCA的CAR和ICR，结果发现这些T细胞的增殖能力显著提高，其在胰腺癌异位移植模型中杀伤肿瘤细胞的能力也显著增强。

这种转换受体还有一种潜在的好处，虽然研究人员没有阐述清楚，但是可能代表着一个很重要的进步。因为表达ICR的T细胞需要在IL-4及PSCA同时存在的条件下才能增殖并生存，因此不产生IL-4的正常组织就算表达相同量的PSCA，也许也不会受到回输的CAR T的攻击，因此这个策略将使CAR T细胞治疗更有效且更安全。

来源：生物谷