【独家】Diana ：从试验员到项目经理：（26）验证及其设计之四

diana_zhang

从试验员到项目经理：（26）验证及其设计之四

上一次分享了关于前验证的一些内容。有网友在后面留言问及：“中试的量是多少？”对于中试的批量从没有任何明确的规定，比较官派的说法是“中试的批量应该与所进行的验证相匹配。”这句话比较简单的理解就是，你要进行什么验证，其验证的目的是什么，验证批产品需要通过什么检查项目来体现验证的结果应该在验证方案中得到规划，之后通过这个规划可以计算出验证批的最低生产量，至于实际投料量势必应该大于最低生产量，至于要多多少每个企业可以根据自己的情况进行估算。

好了，回过来我们接着说验证的分类及其适用条件这个话题。

二、同步验证

同步验证是指：在工艺常规运行的同时进行的验证，即从工艺实际运行过程中获得的数据来确立文件的依据，以证明某项工艺达到预期要求的活动。

例如，水系统的验证中通常很难制造一个原水污染变化的环境条件来考察水系统的处理能力并根据原水污染的程度来确定系统运行参数的调控范围。又比如在部分IVD产品的生产过程中需要局部控制洁净区的相对湿度低于20%，而相对湿度受外界温度及湿度的影响，空调净化系统是否符合设计的要求，需要经过雨季的考验。这种情况下，同步验证成了理想的选择。

如果选择同步验证的方式用于某项产品生产工艺的验证，通常有以下先决条件：

--有完善的取样计划，即生产及工艺条件的监控比较充分；

--有经过验证的检验方法，方法的灵敏度及选择性等比较好；

--对所验证的产品或工艺过程已有相当的经验及把握。

在这种情况下，工艺验证的实际概念即是特殊监控条件下的试生产，而在试生产性的工艺验证过程中，可以同时获得两方面的结果：一是合格的产品；二是验证的结果，即：“工艺重现性及可靠性”的证据。验证的客观结果往往能证明工艺条件的控制达到了预计的要求。

对于同步验证专家们曾经有过争议，争议的焦点在于什么条件下可以采用同步验证的方式进行验证，毕竟同步验证是产品已经开始大规模生产了，如果盲目的允许同步验证则会违背了验证设定的初衷。

当然，验证是一个技术性很强的工作，人员的素质及设备条件将直接影响验证的结果和可靠性。什么条件下采用何种验证方式，企业须根据自己的实际情况做出适当的选择，对于首次上市的新产品或者首次采用的新工艺由于缺乏历史数据，采用同步验证的方式将会存在较大的质量风险。所以，归根究底对验证工作来说，中的问题是在制定验证方案并实施验证时，应当特别注意这种验证方式的先决条件，分析主客观的情况并设计验证结果对保证质量可靠性的风险程度。

三、回顾性验证

当有充分的历史数据可以利用时，可以采用回顾性验证的方式进行验证。同前验证的几个批或一个短时间运行获得的数据相比，回顾性验证所依托的累积的资料比较丰富；从对大量历史数据的回顾分析可以看出工艺控制情况的全貌，因而其可靠性也更好。

回顾性验证也应具有若干必要的条件。这些条件包括：

----通常需要有20个连续批号的数据，如果回顾性验证的批次少于20批，应有充分理由并对进行回顾性验证的有效性作出评价；

----检验方法经过验证，检验的结果可以红数值表述并可用于统计分析；

----批记录符合质量管理体系的要求，记录中有明确的工艺条件。不难理解，没有明确工艺条件的数据是无法用作回顾性验证的。

以混合工序为例，如果没有设定混合搅拌器的转速，没有记录最终混合搅拌的时间，那么相应批的检验结果就不能用于统计分析。又如，成品的结果出现了明显的偏差，但批记录中没有任何对偏差的调查及说明，这类缺乏可追溯性的检验结果也不能用作回顾性验证；

----有关的工艺变量必须是标准化的，并一直处于控制状态。如原材料标准、生产工艺的洁净级别、分析方法、微生物控制等。

对于同步验证、回顾性验证来说，通常适用于非无菌工艺的验证，一定条件下将二者结合使用可以起到事半功倍的作用。特别是一个待移植的产品已经有类似的非无菌产品在产时，这些已有的生产类似产品的经验，则可以以同步验证作为起点，运行一段时间，然后转入回顾性验证阶段。经过一个阶段的正常生产后，将生产中的各种数据汇总起来，进行统计及趋势分析。这些数据和资料包括了：

----批成品检验的结果；

----批生产记录中的各种偏差的说明；

----中间控制检验的结果；

----各种偏差调查报告，甚至包括产品或中间产品不合格的数据等等。

系统的回顾及趋势分析常常可以揭示工艺运行的“最差条件”，预示可能的“故障”前景。回顾性工艺验证还可能导至“再验证”方案的制定及实施。回顾性工艺验证通常不需要预先制定验证方案，但需要一个比较完整的生产及质量监控计划，以便能够收集足够的资料和数据对生产和质量进行回顾总结。

四、再验证

所谓再验证，系指一项生产工艺、一个系统或设备或者一种原材料经过验证并在使用一个阶段以后，旨在证实其“验证状态”没有发生漂移而进行的验证。根据再验证的原因，可以将再验证分为三类：

（1） 法规强制性要求进行的再验证；

（2）  发生变更时的“改变性”再验证；

（3）  每隔一段时间进行的“定期”再验证。

（一）强制性再验证

强制性再验证包括了：

----无菌操作的培养基灌装试验（WHO GMP指南的要求）；

----计量器具的强制检定，包括：计量标准，用于贸易结算、安全防护、医疗卫生、环境监测方面并列入国家强制检定目录的工作计量器具。

    这里将计量器具的强制检定工作归类为再验证范围，可能会有同行提出不同的见解。对此，我要说这是我个人的建议和看法，并不强制大家一定要遵从。我这样归类工作是为了方便计量器具的强制检定这项工作的归属和完成。

----每年进行的高效过滤器检漏也应该成为验证的项目。

（二）改变性再验证

个人认为再验证中这一类的验证是非常常见的。在一个具体产品的生产过程中，由于各种主观及客观的原因，需要对设备、系统、材料及管理或操作规程作某种变更。一般情况下，变更可能对产品质量造成重要的影响，因此，需要进行验证。这类验证可以称为：改变性再验证。例如：

----原辅材料、内包装材料质量标准的改变，或产品包装形式的改变，装量的改变等等；

----工艺参数的改变或工艺路线的变更；

    这里需要说明的一点是，对于IVD产品来说比较常见的工艺是配制，对于这样比较简单的生产工艺来说通常会有人忽略了工艺参数，那么对于这样简单的工艺来说什么算是工艺参数呢？举个例子来说，就是物料混合时的温度、是否需要辅助搅拌？如果需要则搅拌的设备及搅拌的条件时间等等，这些都应该视为工艺参数而固定下来。

----设备的改变；

----生产处方的修改或批量数量级的改变；

----常规检验系统存在着影响质量的变迁迹象。

上述条件下，应根据运行和变更情况以及对质量影响的大小确定再验证对象，并对原来的验证方案进行回顾和修订，以确定再验证的范围、项目及合格标准等。重大变更条件下的再验证犹如前验证，不同之处是前者有现成的验证资料可供参考。

（三）定期再验证

由于有些关键设备和关键工艺对产品的质量和安全性起着决定性的作用，如关键洁净区的空调净化系统，无菌产品生产过程中使用的灭菌设备等，因此即使是设备及规程没有变更的情况下也应定期进行再验证。至于这个再验证的周期是怎样的？应该通过系统的验证来确定。

这里我要特别说明的是，我们在这一章节讨论的是验证而不是变更控制，所以，如果是处方变化的首先需要完成的验证工作。至于完成了验证后需要继续完成的其他工作本文不加以讨论。如果大家有兴趣我们会另外专题来讨论。

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原文链接http://bbs.iivd.net/thread-35654-1-1.html

梦汐谣

请问娜姐，回顾性验证中红数值表述指的是什么？麻烦解答了，辛苦辛苦

diana_zhang

@梦汐谣：在回顾性验证中对检验的结果应进行数据统计分析，所以要求检验结果可以量化。结果应在量化的基础上进行区别，对于偏倚、漂移等特殊情况进行标注（一般采用红色）