2016年阿尔兹海默症领域全局盘点（TOP10研究、TOP9医药大事记……）

临床医师

随着人口老龄化的加剧，老年人健康越来越备受重视。作为一种多发于中老年群体的慢性神经衰退疾病，老年性痴呆症影响着全球超5000万人的健康和幸福，其中60-70%属于阿尔兹海默症（AD）。据统计，每100位60岁及以上人口中就有5至8名痴呆症患者。

虽然，“年老”≠“痴呆”，但是老年性痴呆症依然是引发中老年人死亡的高发疾病，而且它最“昂贵”。2050年患者数量预估将上涨至13,500万例，这无疑意味着超万亿的治疗护理费用需要投入。遗憾的是，自2003年以来一直未有高效的治疗药物上市，从患者、科学家、临床医生到阿尔兹海默症协会，大家都在翘首企盼着好消息。

2016年即将告罄，这一年AD领域取得了哪些突破、遭遇了哪些折戟？小编带领大家从基础研究、诊疗预防和医药研发3大方面入手，进行一次年终回顾和盘点，以期从中得到新的希望和启示。

一、年度热门文章TOP 10：关于基础研究

关于阿尔兹海默症的致病原因一直在研究中，涉及很多因素，例如遗传、外伤、病毒感染、其他疾病等等。已有的研究表明，阿尔兹海默症的主要病理特征是老年斑和神经元纤维缠结。其中老年斑是β-淀粉样蛋白（Aβ）沉淀造成，而神经元纤维缠结由Tau蛋白过度磷酸化造成。2016年，科学家们对于AD又有哪些发现呢？小编选取了其中10篇热点文章，罗列如下：

1、Neuron：记忆抑制基因，治疗老年痴呆症的新钥匙

Drosophila SLC22A Transporter Is a Memory Suppressor Gene that Influences Cholinergic Neurotransmission to the Mushroom Bodies

2016年4月14日，来自于Scripps 佛罗里达校区脑科学系系主任Ron Davis带领团队在Cell子刊《Neuron》发表最新成果，揭示他们筛选到在大脑高度表达、且与学习记忆过程中选择性存储关键信息有关的40多个基因。其中，DmSLC22A被敲除后，动物的记忆力增强了近一倍。而且，这个基因与FDA批准的治疗老年痴呆症的药物所打靶的基因处于并行的信号通路。这意味着我们可能找到了解决目前药物疗效差问题的原因，DmSLC22A抑制剂将有望成为改善记忆的药物。

2、PNAS：帕金森、痴呆症等神经衰退疾病如何逆转？与氨基酸代谢有关

Tryptophan-2,3-dioxygenase （TDO） inhibition ameliorates neurodegeneration by modulation of kynurenine pathway metabolites

2016年4月25日，PNAS期刊发表一篇文章表明，我们或许可以从氨基酸代谢入手，成功通过控制有害代谢中间产物的合成而减缓果蝇神经细胞的受损。来自于英国莱斯特大学的遗传学家Flaviano Giorgini团队证实，抑制犬尿氨酸通路中的两个关键酶（TDO、KMO）活性，能够降低有毒代谢产物的合成、增加犬尿氨酸的产生，从而有效改善患病果蝇（亨廷顿病、阿尔兹海默症、帕金森）的症状。（详细）

3、Science：阿尔兹海默症致病蛋白或许还有“正派”角色？

Amyloid-β peptide protects against microbial infection in mouse and worm models of Alzheimer's disease

β-淀粉样蛋白是构成老年斑的主要物质，是检测患病程度的重要指标之一，同时也是老年痴呆免疫疗法的关键靶标。但是，5月份一篇发表在《Science Translational Medicine》期刊的文章却为这一致病蛋白“正名”，揭示它可能携带着一个古老进化“使命”——保护大脑免于病原体的侵袭。这意味着，如果β-淀粉样蛋白确实有上述功能，那么我们不需要完全清除它。

4、病毒、细菌感染导至阿尔兹海默症？专家说不可忽视

2016年3月8日，《Journal of Alzheimer's Disease》期刊发表一篇社论，致力于AD领域的30多位科学家、临床医生联合撰文，强调微生物感染也会导至阿尔兹海默症，所以它们可以作为AD诊断和治疗的重要指标。他们认为，微生物通过血液进入大脑后，处于潜伏期。一旦受免疫力、压力等内外界环境激活后，它们会直接损伤脑细胞或者引发继发性炎性反应，导至神经元变性死亡。虽然该论点存在争议，但是却提醒我们注意。

5、Science：免疫细胞“蚕食”神经？阿尔兹海默症的又一致病机制

Complement and microglia mediate early synapse loss in Alzheimer mouse models

2016年3月31日，来自于波士顿儿童医院的Beth Stevens团队在《Science》期刊发表了不一样的结论：痴呆症初期，大脑中正常突触会被接收到错误信号的免疫细胞“蚕食”，从而神经信息被迫阻断，认知能力开始衰退。这一研究为阿尔兹海默症提供了新的潜在靶点。

波士顿儿童医院的Beth Stevens强调，β-淀粉样蛋白聚集而成的老年斑并不是更严重症状（记忆力衰退、注意力不集中等）的直接原因。他们证实，Aβ蛋白富集+C1q蛋白过表达会导至免疫细胞“失去理智”破坏神经细胞。

6、Science子刊：重新梳理阿尔兹海默症致病机理的“两大阵营”

Tau and Aβ imaging, CSF measures, and cognition in Alzheimer's disease

PET扫描结果图示：健康成年人大脑成像图（上排）、早期AD患者大脑成像图（下排）。其中，红色标志着Tau蛋白

围绕β-淀粉样蛋白和Tau蛋白的两大假说一直是阿尔兹海默症致病机理的争论点。但是，今年《 Science Translational Medicine》期刊的一篇文章却指明：相比于Aβ，Tau蛋白沉积才是在发病初期造成记忆衰退、痴呆等症状的重要“元凶”。尽管这一证据并不能终结两大学说，但是它能够推动开展更多以Tau蛋白为靶向的学术研究，从而开发出更好的早期AD诊断技术。

7、Current Biology：因阿尔兹海默症丢失的记忆如何“找回来”？

Reversal of Synapse Degeneration by Restoring Wnt Signaling in the Adult Hippocampus

Dkk1蛋白过表达干扰突触形成（图片来源于文章）

2016年10月10日，来自于伦敦大学的科学家们在《Current Biology》期刊发文，详细论述了突触细胞内关键蛋白变化导至记忆衰退的分子机制，并指出阿尔兹海默症造成的记忆衰退是有可能预防和逆转的。他们证实，如果被Dkk1蛋白抑制的Wnt信号能够在损坏神经元结构之前被修复，那么阿尔兹海默症引发的记忆衰退是可以逆转的！（详细）

8、Neuron：抑制一种关键激酶，有望降低Tau蛋白水平

Reduction of Nuak1 Decreases Tau and Reverses Phenotypes in a Tauopathy Mouse Model

2016年10月19日，《Neuron》期刊发表一篇文章揭示，抑制一种名为Nuak1的激酶可以减少Tau蛋白水平，这可能有助于预防或延缓阿尔茨海默病。来自于贝勒大学医学院、德克萨斯市儿童医院和约翰霍普金斯大学医学院的研究团队试图寻找疾病早期、临床症状出现之前大脑的变化，以预防或减少那些可能导至大脑在几十年后出现严重恶化的致病因素。（详细）

9、Nature子刊：阿尔兹海默症为何会引起记忆丢失？

Caspase-2 cleavage of tau reversibly impairs memory

2016年10月10日，明尼苏达大学的研究团队在《Nature Medicine》期刊发表文章揭示，Tau蛋白会引发动物模型记忆功能损伤。他们证实，通过阻断caspase-2酶的活性，能够一定程度上恢复小鼠的学习和记忆缺陷。这意味着Tau蛋白病引起的一些认知损伤可以通过阻断caspase-2功能来逆转。（详细）

10、Alzheimer's and Dementia：线粒体损伤导至 “大脑断电”，可能导至痴呆

一篇发表在《Alzheimer's and Dementia》期刊的文章揭示，细胞能量供应中心线粒体可能在阿尔茨海默病中扮演着重要角色。神经元中β-淀粉样蛋白的聚集将会直接导至线粒体功能障碍。此外，这项研究还提出，恢复与细胞核中与线粒体功能相关的这组基因损伤或许可以为阻止阿尔茨海默病进展提供一个新策略。（详细）

二、年度创新策略TOP 8：关于诊疗预防

科学家们估计，延缓5年的发病时间，将会减少近乎一半的老年痴呆症患者数量，相当于现在痴呆症患者（>65岁）数量的三分之一。所以，如何及时诊断甚至于预测阿尔兹海默症患病概率一直是科学家努力的方向，例如血液检测、视力/气味诊断、PET成像等技术的开发。专家们强调，将“诊断窗口”前移及早及时诊疗，是防治阿尔兹海默症的重要措施。2016年，诊断预防方面有哪些最新突破呢？小编尽心筛选了8个创新策略：

1、Nano Letters：纳米探针测量致病蛋白水平

Direct Tracking of Amyloid and Tau Dynamics in Neuroblastoma Cells Using Nanoplasmonic Fiber Tip Probes

2016年6月6日，《Nano Letters》发表一项最新研究成果：来自马萨诸塞州总医院（MGH）和哈佛大学罗兰研究所的一个研究小组开发出一种纳米探针（nFTP），通过靶向特定蛋白的抗体，能够直接测量神经元和其他细胞中β-淀粉样蛋白和Tau蛋白的含量，且不影响它们的活力和生存能力。（详细）

2、PNAS：基因疗法新突破，阻止小鼠老年痴呆

PPARγ-coactivator-1α gene transfer reduces neuronal loss and amyloid-β generation by reducing β-secretase in an Alzheimer's disease model

2016年10月10日，英国帝国理工学院的研究团队在《PNAS》期刊发表最新研究成果：他们改进了一种病毒，能够将特定的基因PGC1-α转入大脑细胞，从而阻断β-淀粉样蛋白的形成。虽然研究成果仅仅在小鼠上得到验证，但是研究人员认为，它为“探索基因治疗作为阿尔茨海默病的治疗策略”奠定了基础。（详细）

3、Science子刊：阿尔兹海默症或可用一种抗癌药物预防

An anticancer drug suppresses the primary nucleation reaction that initiates the production of the toxic Aβ42 aggregates linked with Alzheimer's disease

2016年2月12日，剑桥大学Michele Vendruscolo研究团队证实，一种治疗淋巴癌的靶向药物贝沙罗汀（bexarotene）可以预防阿尔兹海默症。他们将研究成果发表在《Science Advances》期刊上，揭示贝沙罗汀能够抑制致病蛋白聚集成斑，从而避免它们对神经细胞的损伤。目前，这项研究仍处于初级阶段，除了作用机制尚不明朗之外，还需要规避副作用等问题。（详细）

4、Nature Commun：利用单克隆抗体诊断阿尔兹海默症

Antibody-based PET imaging of amyloid beta in mouse models of Alzheimer's disease

2016年2月19日，乌普萨拉大学老年病学教授和乌普萨拉大学医院的首席顾问Lars Lannfelt团队在《Nature Communications》期刊发表了首次利用单克隆抗体进行关阿尔兹海默症诊断的最新研究成果。他们以能够与β-淀粉样蛋白结合的单克隆抗体取代传统指示剂，进行PET扫描成像。

目前，该技术已经在患阿尔兹海默症小鼠上进行了试验。研究人员认为，相比于传统的放射性标志物，抗体能够提高诊断的准确度，有望应用于早发型阿尔兹海默症的精确检测，实现病情发展的监测，及时评估临床治疗的效果。（详细）

5、Stem Cell Reports：景乃禾团队修复神经元，恢复部分脑认知功能

ESC-Derived Basal Forebrain Cholinergic Neurons Ameliorate the Cognitive Symptoms Associated with Alzheimer's Disease in Mouse Models

景乃禾团队注意到，阿尔茨海默病病人的认知功能障碍，可能和基底前脑的乙酰胆碱能神经元本身的丢失和神经元投射的丢失有关系。他们在体外建立一种体外神经诱导的方法，能够将胚胎干细胞诱导出约40%的乙酰胆碱能神经元。而且，研究团队证实种进去的细胞，在阿尔茨海默病模型鼠的腹侧前脑部位能够很好地存活，并且能有部分整合，与原来的细胞建立一些联系。（详细）

6、Neurology：阿尔兹海默症或可18岁就进行风险预测？

Polygenic risk of Alzheimer disease is associated with early- and late-life processes

2016年6月6日，来自于麻省总医院的Elizabeth C. Mormino团队在《Neurology》期刊发表文章揭示，一种遗传风险评估体系有望能用于预测18岁健康人患阿尔兹海默症的风险。迄今为止，包括APOE在内共有21个易感基因被证实与阿尔兹海默症有关。为了预测AD患病风险，研究人员创建了一个基于这些基因的评估体系。（详细）

7、Nature：LED光照可治疗阿尔兹海默病！

Gamma frequency entrainment attenuates amyloid load and modifies microglia

γ波促进小胶质细胞清除β样淀粉蛋白

2016年12月7日，《Nature》期刊在线发表一篇文章揭示了一种治疗阿尔兹海默症的新方法。来自于麻省理工学院皮考尔学习与记忆中心的研究小组仅用特定频率闪烁的LED灯，就大大减少了阿尔茨海默病模型小鼠视觉皮层中的β-淀粉样蛋白斑。通过激发γ脑电波，研究人员不仅能抑制大脑β-样淀粉蛋白斑块的产生，还可以促进小胶质细胞清除β-样淀粉蛋白斑块。这种无创治疗手段有望为阿尔兹海默症患者带来新希望。（详细）

8、他汀类药物预防阿尔兹海默症？服用2年降低15%的患病率

Sex and Race Differences in the Association Between Statin Use and the Incidence of Alzheimer Disease

2016年12月，《JAMA Neurology》期刊最新刊出一篇学术文章揭示，他汀类药物能够对大脑产生积极的影响，连续服用2年能够显着降低老年人患老年痴呆症的概率。来自于南加州大学的研究团队耗时7年调研发现他汀类药物能够对大脑产生积极的影响，女性服用这一廉价药物能够降低15%的患病率，男性能够降低12%。当然，这一研究仍然需要临床试验证实。（详细）

三、年度悲喜进展 TOP 9：关于医药研发

阿尔兹海默症药物的研发历来都是投入多产出少，不少制药巨头都在这一领域尝到过失败的滋味，甚至于有数据统计显示该领域药物临床失败率高达99.6%。但是，AD领域有效治疗药物的空缺和需求显然，所以包括礼来、百健、默沙东在内的制药企业都有在该领域布局。

不少研究团队试图从轻中度AD入手，找到能够预防、减缓病情发展的候选药物和疫苗。回顾2016年，礼来的Solanezumab历经几番沉浮最终还是失败了；百健的Aducanumab在临床中期获得了好消息……

1、礼来：一而再再而三，Solanezumab还是失败了

Solanezumab是礼来研发的一款靶向淀粉样蛋白（Aβ）的药物，通过在Aβ蛋白聚集成斑之前对其进行清除，从而阻止病情发展，致力于治疗早中期阿尔兹海默症。现在，临床Ⅲ期的失败使得礼来宣布，放弃将其作为治疗轻度阿尔兹海默症的药物。（详细）

2、百健：Aducanumab临床中期数据喜人

8月31日，aducanumab的临床中期数据（Ⅰb期）发表在《Nature》期刊，揭示其能够有效减缓早期阿尔兹海默症患者认知能力的衰退。虽然，aducanumab的两项临床Ⅲ期试验仍然在进行中，且存在副作用问题。但是，不少专家认为这是目前为止最引人注目的临床结果。（详细）

3、默沙东：Verubecestat成为首个进入临床Ⅲ期的BACE1抑制剂

Verubecestat由默沙东研发，是β位点淀粉样蛋白前体蛋白切割酶1（BACE1）抑制剂，主要用于治疗轻中度和前驱症状性老年痴呆症。Verubecestat一系列动物和临床前期试验都表现出良好的安全性和治疗效果。默沙东该项目科学家表示，Verubecestat之所以能够表现喜人，主要是因为Verubecestat的给药剂量并不会完全抑制BACE1酶的活性。也正因为此，Verubecestat成为第一个进入临床Ⅲ期的BACE1抑制剂。目前，两个关键的临床Ⅲ期试验正在进行中。（详细）

4、Annexon：欲砸4400万美元，开展抗体临床试验

Annexon是斯坦福大学神经生物学家Ben Barres于2011年创立的一家成立公司。他们预计将开启ANX-005药物（抑制C1q过表达）临床试验，并为此投入4400万美元。首席执行官Doug Love表示，一旦大脑出现问题，C1q蛋白会在正常需要的突触部位累积，并对其造成伤害。所以，如果能够研发出一种抑制C1q蛋白的抗体，那么也许能够为正常的神经结构谋取生存的机会。Annexon预计在2017年第一季度投入4400万美元进行临床Ⅰ/Ⅱ试验。（详细）

5、AXON Neuroscience：首个针对阿尔兹海默症的Tau疫苗进入临床II期

AXON Neuroscience公司是致力于T au蛋白免疫治疗的全球领导者之一。2016年中旬，公司宣布将针对Tau疫苗AADvac1开展II期临床试验。AADvac1是第一个旨在通过修饰Tau蛋白治愈阿尔兹海默症的人类疫苗，它可以在患者体内诱导抗体靶向Tau蛋白，从而减缓或者抑制阿尔兹海默症的进展。（详细）

6、Scientific Reports：首个组合型疫苗，同时靶向β-淀粉样蛋白和Tau蛋白

Alzheimer's disease AdvaxCpG- adjuvanted MultiTEP-based dual and single vaccines induce high-titer antibodies against various forms of tau and Aβ pathological molecules

Nikolai Petrovsky教授（图片来源：弗林德斯大学）

2016年7月1日，来自于美国和澳大利亚的科学家们《Scientific Reports》发表文章揭示，他们成功研发出首个组合性疫苗，能够生成靶向β-淀粉样蛋白和Tau蛋白的抗体，有效防治阿尔兹海默症。这一特殊疫苗由MultiTEP平台和Advax佐剂组成。其中，MultiTEP平台能够生成靶向AD致病蛋白的抗体；Advax佐剂能够显着增强抗体反应。（详细）

7、礼来和阿斯利康：FDA授予在研新药AZD3293快速通道资格

8月23日，礼来和阿斯利康宣布，美国FDA授予其在研新药AZD3293快速通道资格，用于开发治疗阿尔兹海默氏病。 AZD3293是一款口服β-分泌酶裂解酶 （BACE） 抑制剂，目前正处于3期临床试验。这款药物在早期试验中已被证明可降低阿尔兹海默病及健康志愿者脑脊液中β-淀粉样蛋白的水平。目前，它正处于2/3临床试验阶段。（详细）

此外，12月9日，阿斯利康和礼来宣布达成一项全球合作协议，共同开发处于I期阶段的选择性β淀粉样蛋白42（Aβ42）抗体MEDI1814。（详细）

8、Lundbeck和大冢制药：Idalopirdine临床Ⅲ期试验失败

2016年11月3日，根据《Nature Reviews Drug Discovery》新闻简述，Lundbeck和大冢制药合作开发的治疗阿尔兹海默症药物idalopirdine在首个临床Ⅲ期试验中失败。Idalopirdine是一款致力于治疗轻度至中度阿尔兹海默症的药物，它属于5-羟色胺受体（5-HT6）拮抗剂。idalopirdine是首批进入关键性临床试验的5-HT6拮抗剂。遗憾的是， idalopirdine在已进行的试验中未能达到治疗预期。（详细）

9、Anavex Life Sciences：在研新药在临床2a期中有效稳定认知和功能

11月23日，Anavex Life Sciences公司宣布其在研新药ANAVEX 2-73在2a期治疗轻度至中度阿兹海默病临床试验中获得更新的41周长良好数据。ANAVEX 2-73是一种口服型药物候选物，通过靶向σ-1受体和毒蕈碱受体来恢复细胞内稳态，已经成功地完成了良好的1期安全性研究。临床前研究表明它可停止且逆转AD进程的潜力。（详细）

写在最后

我国的老龄化人口呈上升趋势，现有痴呆症患者约为900万，其中AD患者约达600万，已居世界第一，同时也是全球增速最快的国家/地区之一。

防治阿尔兹海默症是一场战役。美国前众议院议长Newt Gingrich认为：“我们的时间紧迫，因为医疗资金无法填补患者增长趋势；AD本身很复杂，对其致病机理认知和治疗手段开发都很有限；超200项围绕AD药物的临床试验都失败了。”

现在，我们即将告别2016，迎接2017。辞旧迎新之际，我们习惯性展望：希望2017少一些失败多一些成功，希望2017少一些病例多一些健康，希望2017少一些迷茫多一些进展，希望2017我们加强合作彼此关照……

备注：文章部分内容参考自生物通、奇点网、药明康德、医药魔方数据

来源：生物探索