基因测序催动精准医疗迅猛发展（第一章）

千姿百态

随着人类基因组测序技术的飞速提升、生物医学分析技术的快速发展和大数据分析工具的日益完善，我们正进入全新的医疗健康时代——精准医疗。

精准医疗是一种基于“个人”的定制医疗模式，其以个体的组学信息和遗传信息为基础，以环境、生活方式、既往病史及诊疗方式等为跟踪对象，搜集全方位、可量化、有前瞻性和时效性的个体数据，通过数据的综合分析、挖掘形成有价值的医学信息，最终设计出针对个体的最优解决方案。

图1. 精准医疗：基于“个人”的定制、量化医疗模式

基因测序技术凭借灵敏度高、精度和通量高、价格低廉等优势，成为基因检测技术中获取人体基因组数据的主流技术，通过将基因组数据与无线生物传感器获取的生命体征信息（如血压、心跳、脑电波、体温等），成像设备中的个体信息（如CT、MRI、超声等）以及传统医学数据相结合，精准医疗为个体提供全新的定制医疗。

[backcolor=rgba(226, 86, 27, 0.6)][backcolor=rgba(226, 86, 27, 0.74902)]“一刀切”治疗时代已过时，启动精准医疗刻不容缓

传统医学痛点催生精准医疗需求。传统的循证医学是结合临床医生的个人实践经验和客观的科学研究证据，对于症状相同的病人使用相同剂量的同种药物进行治疗，但治疗效果却千差万别。传统治疗方案显示，肿瘤的无效率高达75%，糖尿病无效率43%，抑郁症无效率也有38%。人们逐渐意识到大多数疾病的发生是自身遗传密码和外界环境共同作用的结果。

精准医疗借助可监测的遗传信息和环境信息，针对个体提供定制的优化治疗方案，提升现有治疗水平，并尽量在发病前就有望有效预防。

图2. 传统医疗“一刀切”治疗，导至较高的用药无效率

精准医疗具定量化、个体化、事前预防和连续性四大特点，是对传统医学的重要革新，进一步解决了传统医学的痛点，避免医生由于“只见森林不见树木”导至的过度依赖主观经验、描述和循证医学的大众数据，造成对个体的诊疗有效率低、副作用大、事后举措仓促等问题。精准医疗在提升医疗效率的同时，还可降低不合理医疗造成的高昂费用，具有广泛的社会效益。

图3. 技术发展促进传统医疗质变，精准医疗具定量化、个体化、事前预防和连续性四大特点

[backcolor=rgba(226, 86, 27, 0.6)][backcolor=rgba(226, 86, 27, 0.74902)]基因测序是精准医疗的基础

■ 基因测序是建立“组学”大数据库和分析的基础，推动精准医疗实现“同病异治”和“异病同治”

精准医疗旨在向患者提供疾病精确诊断和个性化的治疗方案，并将医疗技术提升到病前预防水平。相关技术的发展有两个要素：1.构建“组学”大数据样本库，如基因组学、转录组学、蛋白组学等；2.探究基因型与样本表型的关联。通过生物信息学分析和遗传诊断，建立遗传信息与临床检验和影像学等数据的关联关系，实现精确的疾病分类和诊断，制定个性化的疾病预防和治疗方案，做到“同病异治”和“异病同治”。这两要素都与基因测序密不可分。

图4. 基因测序是精准医疗的基础

■ 个体间基因组千分之五的差异可被基因测序捕捉

人体基因组由30亿对碱基组成，不同人之间基因组的差别只有千分之五。正是这不到1%的差别与外部环境共同决定着人体表型，如高矮胖瘦、酒量、乳糖耐受以及疾病等。基因测序是通过采集血液、体液或细胞，使用测序仪器获取被检测者的DNA序列，然后利用生物信息学方法将该基因信息与已知的基因突变数据库进行比对，并分析其中的异常突变信息，进而诊断疾病，甚至用于患病风险的预测。

人体基因组测序内容主要包括靶向重测序、外显子测序、转录组测序和全基因组测序。通过与正常序列的比对，发现异常突变。异常突变信息按发生突变的碱基数量分为3类：

（1）单个碱基的突变：单核苷酸多态性(SNP)，（2）20bp以下碱基的变异：插入-缺失(Indel)，(3)20bp以上碱基变异：插入(Insertion)、删除(Deletion)、拷贝数变异(CNV)以及基因组结构变异(SV)等。

图5. 人体全基因组、外显子组和转录组水平区分

■ 基因测序是基因检测的基础和主流技术

基因检测技术，应用分子生物学的方法检测患者体内遗传物质的结构或表达水平的变化，以实现精准诊断，从而指导更优的治疗方案。目前基因检测常见手段包括聚合酶链式反应（PCR）、荧光原位杂交技术（FISH）、基因芯片技术（Gene Chip）、转录介导的扩增（TMA）和基因测序技术等，其中基因测序是其他四种检测方法的基础和主流技术。

表1. 基因测序是基因检测的基础和主流技术

[backcolor=rgba(226, 86, 27, 0.6)][backcolor=rgba(226, 86, 27, 0.74902)]供需两端共同驱使基因测序飞速发展

■ 测序成本和测序耗时成指数级下降

测序的成本和耗时呈指数级下降。随着二代测序技术（Next Generation Sequencing, NGS）的不断革新，测定一个人全基因组数据的成本，由原来的上亿美金，快速下降到目前1000美元，测序时间也降至3天。

图6. 测序成本超摩尔定律下降，测序通量飞速发展

■ 人类基因组大数据累积初级阶段完成

经过10多年的累积，人体基因组数据库已经初步形成规模。2003年，由美中等6国科学家历时13年、耗资30亿美金的“人类基因组计划”（Human Genome Project）宣布完成。同年，“DNA元件百科全书计划”启动，并于2012年公开发表研究成果，对人类疾病相关的基因序列研究有重大影响。随后，“国际千人基因组计划”、英国“十万基因组计划”、美国“百万基因组计划”先后于2008年、2014年和2015年启动，为人类基因组样本的累积和探究疾病与基因的关系提供了扎实的基础。

图7. 人类基因组数据累积初步完成，重大项目加速推进

■ 基因组数据分析方法应运而生

人体基因组的分析已初步流程化和标准化。生物信息学自1987年首次提出后，经过近30年的发展，从最初的基因组数据的收集和存储，到利用数学建模和人工智能思想，挖掘数据背后的生物学意义、对样本数据进行合理分类、建立合理的二级和三级数据库，再到利用比较基因组学的方法，通过短读序列拼接、基因预测和功能注释，已有一定的能力用于处理庞大复杂的基因组数据。

图8. 人体基因组生物信息学分析流程示意图

■ 疾病预防和个性化治疗需求远未满足

现代科学证实，大部分疾病是基因与外部环境共同作用的结果，几乎所有疾病（除外伤）的发生均与基因有关。人类基因组研究成果表明绝大部分人群携带有某些类疾病的易感基因，当人群接触某些不良因子和环境时，其发病几率远高于非携带易感基因人群。因此，人们逐渐意识到只有真正了解自身的基因情况，才能通过改善客观环境、定期体检等方式尽可能地延缓或阻止疾病的发生。

我国慢性病患者人数快速增长，对精准医疗有着迫切需求。推动精准医疗需求。目前我国每年310万癌症新增案例，高血压患者达2.6亿，糖尿病患者超过1亿人，糖尿病潜在人群1.5亿；每年220万癌症死亡案例和300万心血管疾病死亡案例。上述疾病通过传统方法难以根治或治愈，对精准医疗有着迫切需求。

表2. 中国老年人口慢性病患病人数预测（万人）

越来越多的人意识到基因测序对自身健康的重要性。2011年去世的苹果公司创始人史蒂芬乔布斯患癌时，曾接受过全基因组测序。2013年5月，奥斯卡影后安吉丽娜朱莉通过基因检测和相应的切除手术，将患乳腺癌风险从87%降到5%。

■ 基因测序市场每年有望保持20%以上增速

精准医疗市场增速将远超医药行业整体水平。据BCC Research预测，2015年全球精准医疗市场规模近600亿美元，今后5年年增速预计为15%，是医药行业整体增速的3至4倍。其中，全球基因测序市场规模从2007年的800万美元增长至2013年约45亿美元，预计未来几年将保持超过20%的增速，至2018年将达到约117亿美元。Markets and markets预测中国的基因测序产业2012-2017年间CAGR有望达20%-25%。

图9. 未来全球测序市场规模增速有望保持20%以上

文：李平祝、霍辰伊、王晓琦（实习生）

来源：银河证券