FDA核查经验分享--

John

应对FDA检查经验分享

作者简介：笔名小李飞刀，英文名Harry Lee。工学学士、管理学硕士，医疗产业质量法规专家。曾就职于博世及GE（通用电气）医疗。实地审核及访问过数百家中美欧日印澳等医药制造业工厂并陪同美国FDA审核数十次。对医疗器械制药的供应链和质量法规有较为深入的研究和独特的视角。

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一、FDA检查简介

1）FDA及中国办简介

2）FDA检查的法规依据

3）检查时间及人员安排

4）检查的相关文件介绍

二、FDA检察官的特点

1）检察官的三大人格类型

2）检察官的检查思路

3）线索调查法

三、FDA近期缺陷统计及检查热点

1）近五年药企检查的缺陷统计

2）数据完整性热点的背景

3）数据完整性的法规依据

4）数据完整性的常见缺陷

5）数据完整性的整改思路

四、如何应对FDA检查

1）确定检查的范围和目的

2）调查检察官背景和特点

3）检查前的准备事项

4）如何开展模拟审核（自查）

5）与检察官交流的正确方式

6）如何主动引导检查重心

7）如何规避严重缺陷

8）接待的注意事项

五、缺陷的回复与整改

1）回复的紧迫性

2）成立改善小组

3）彻底分析原因

4）措施一一对应

5）措施必须有效

六、质量大势探讨

1）中国特色的质量文化

2）质量法规人才的困境

3）低成本合规是否可行

4）监管风暴还能吹多久

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一、FDA检查简介

1）FDA及其驻华办公室简介

全称：U.S. Food and Drug Administration美国食品药品监督管理局，隶属于U.S.Department of Health and Human Services (HHS)美国卫生与人类服务部

职能：FDA为美国食品药品监督管理局，隶属于HHS美国人类与健康服务部。

FDA的历史沿革

机构组成

FDA驻华办公室位于北京，成立于2008年，是FDA首个海外办公室，主要职能为监管对美出口企业的合规。目前有约18名正式员工（包括几位美籍华人）。古丽Leigh Verbois博士为主任，著名的杀手级检察官彼得贝克Peter Baker为负责药品的助理主任，Nicole Smith为负责器械的助理主任，Patrick Bowen为负责食品和饲料的助理主任。

审核几率

据统计，目前FDA对中国制药和器械企业的审核数量约为130-160家/年。对药企而言，注册企业约为800家。而器械则超过3400家，对于I类产品，每四年检查一次，对于II/III类产品，每两年检查一次。

2）FDA检查的法规依据

制药：21 CFR 210&211 (GMP)

器械：21 CFR 820 (QSR820), 21 CFR 803 (MDR医疗器械不良反应报告),  21CFR 801 (标签), 21 CFR 807 (510K注册)

医疗器械QSIT质量体系检查技术

7大子系统其中4个关键子系统

管理控制、纠正和预防措施（CAPA）（具有辅助的医疗器械报告系统、纠正和移除系统、医疗器械记录系统）、设计控制、生产和过程控制（P&PC）（具有辅助的灭菌过程控制系统）。

此手册是调查者和其它FDA职员的参考资料，文件不约束FDA，也不对任何个人进行授权、获益和豁免。

3）检查时间及人员安排

制药：2名检察官（1名生物化学制药背景、1名质量体系专家），4-5个工作日；

器械：一类二类器械均为1名检察官；三类器械为1名或2名检察官，4-5个工作日

4）相关文件介绍

FDA检查常见的文件有483表，EIR报告，警告信及进口禁令。简单介绍下4种文件的定义及用途。

1. Form 483 表格

483表格用于执行检查的FDA检查官记录其所发现的缺陷。在检查结果时检查官要签发该表格，受检企业则需要对其中缺陷进行正式回复。对该表格中缺陷的回复需要在其签署后的15个工作日内提交。只有在收到回复后，FDA才会可能做出决定是否签发警告信。检查中若未发现缺陷，则检察官不会发出483表格。

注：除了483表，还有482和484表

FDA482：Notice of Inspection：检查通知书

FDA483：Inspectional Observations：检查观察通知书

FDA484：Receipt for Samples：样品收据表

2. EIR: Establishment Investigation Report 工厂调查报告

除了483表以外，检查官还要制作EIR。EIR会在30个工作日内完成，然后交由FDA地区办公室或中央办公室负责人检查，检查后会被识别为以下几种状态：

NAI: No Action Indicated - there were noobjectionable
items found during the inspection

NAI：不需要采取措施---在检查期间没有发现违规项目

VAI: Voluntary Action Indicated -objectionable items were
found, but no action is required on the part of theauthority. All of the
company's actions are on a voluntary basis.

VAI：自愿采取措施---发现了违规项目，但不需要官方采取行动。公司的所有行为都是基于自愿的。

OAI: Official Action Indicated -objectionable items were
found and further regulatory measures will be derived(e.g. Warning Letter).

OAI：官方需采取行动—发现违规项目，需要采取进一步法规措施（例如警告信）

FDA会将EIR发给受检公司。作为所谓“信息自由法案”的一部分，其它公司也可以申请查看EIR。但经验显示公布国外EIR要花费相当长时间。

3. Warning Letter 警告信

如果检查中发现了严重缺陷，且对483表格的回复被认为是不充分的，则FDA会签发警告信。公司必须在15个工作日内进行回复，详细解释如何解决这些缺陷，以及如果防止其再次发生。警告信一般在FDA官网上发布。

4. 之后公司可能会面临以下恶果：

Influence on the approval 对批准的影响，FDA将停止颁发一个或多个药品的批准，停审申报资料。

Import Stop / Import Alert 进口中止/进口禁令

公司的产品不能再出口至美国。产品将被美国海关执行DWPE（不经检查即扣留）。亦有483后不开警告信直接导至禁令的情况。

Debarment List 排除清单

该清单包括了所有不允许生产销往美国的药品的公司。排除清单是公开的。

Court - Consent Decree 法院---法令

对于美国公司及其分公司，可以能会需要有一个顾问公司对公司进行几个月到几年的检查，并改进系统和流程。结束后会进行检查，同时会失去利润。

二、FDA检查官的人格类型和检查思路

1）检查官的人格类型

1. 质疑+杀手型

人物特征：质疑型检查官一般以技术专家为主，有较强的技术背景，对产品的研发设计、工艺制程等关键点非常了解。年龄在40岁以下，精力充沛，思路清晰。

检查特点：质疑型的检察官对你提供的任何材料尤其是记录都持不信任态度。他会从文件纸张新旧、笔迹、签字时间的先后顺序、使用者对文件的熟悉程度判断是否存在造假。检查时喜欢在公司各处先转转，检查各区域的功能、标识、放置的物品看是否有明显违规现象。特别关注不受控的文件记录，并要求给出解释；甚至会检查办公桌内是否存在不受控的文件记录。这种检察官以尽可能多地发现问题为检查目的，一旦找到疑点将会刨根深挖。其并不在乎21 CFR里要求的每个点是否都检查到。

应对策略：千万不要主动交代自己的重大缺陷。如果实在缺陷很多招架不住可以尝试主动暴露一些微小的缺陷看是否能引导其检查重点。对于其质疑的任何缺陷，都尽量以专业技术的角度去解释。

2. 教条+面面俱到型

人物特征：教条型检察官以质量体系专家为主，对法规条款非常熟悉，逻辑思路清晰，但对产品未必了解。

检查特点：检查时基本遵循21 CFR的要求，检查中会注意时间的控制以确保不会遗漏任何方面。喜欢坐在会议室以检查文件为主、现场检查为辅。

应对策略：配合好检察官的各项要求，尤其是对于其需要的文件尽量做到快速提供。对于检察官发现的缺陷可从对产品实际风险较小的角度进行解释。

下图为教条型检查官列出的检查重点（事实上无重点可言）

3. 学习+度假型

人物特征：学习型检察官一般以新手和快退休的老手为主。性格温和，易于沟通，常常是首次来华检查。

检查特点：抱着学习产品和企业运作方式的心态，较有耐心听取企业的解释。

应对策略：端茶倒水招待好，没事开个小玩笑，缓解紧张氛围，尽可能让其保持一个好的心情和状态。

2）检察官的逻辑思路

1. 检查逻辑完整，非常有耐心。怀疑有作假行为时能够搜集各种相关信息来判断是否存在作假；一旦怀疑作假，会有足够耐心检查足够的记录；

2. 对检测方法、仪器操作、QC流程非常熟悉，对数据的真实性、完整性、可信性及有效性非常关注；

3. 喜欢提问一线员工。

下表列出了中美检察官的比较

3）检查官惯用的线索调查法

那么杀手型检查官到底是按照什么思路进行检查的呢？我自创了一个词叫作“线索调查法（Clue investigation method）”。

线索调查法怎么用？简单归结为5个步骤。

1. 发现涉嫌造假的蛛丝马迹

2. 查看与此过程相关的各种记录或现场询问相关人员

3. 在记录和询问中发现更多缺陷

4. 确定此类问题的范围（广度/深度/影响面）

5. 归结为系统性缺陷并造成产品质量的失控

6. 确定该企业的产品严重危害了美国人民的健康

看得不是很明白？没关系，就举一个常见的例子来说明。例如，检查官检查产品的含量检测时发现某一针的数据被删除了。其并未浅尝辄止，而是顺着这个线索一步一步查下去，最终发现了严重的缺陷。

“线索调查法”有这么六大好处

1. 很容易查出数据造假的情况

2. 说明产品存在系统性的质量风险

3. 通过各种证据表明质量管理体系失控

4. 增加企业整改的难度尤其是预防措施工作量大

5. 有利于说服评审委员会开出警告信甚至进口禁令

6. 选择一个熟悉的切入点即可钓到大鱼，减轻了审计负荷

三、FDA近期缺陷统计及检查热点

1）近5年缺陷统计

纵观各个领域的483数据，食品483比重最大，约占总数的一半。药品483比重从2010至2015财政年分别为11.9%、10.5%、12.3%、13.2%、12.7%、14.0%。

其中，21 CFR第211部是成品药良好生产管理规范（现行版本生效日期为2014年4月1日），21 CFR第212部是PET药品良好生产管理规范（现行版本生效日期为2014年4月1日），21 CFR第310部是新药（现行版本生效日期为2014年4月1日），21CFR第314部是新药上市FDA批准申请（现行版本生效日期为2014年4月1日）；21CFR第361部为认为安全、有效、未贴假商标的处方药：调查用药（现行版本生效日期为2014年4月1日）；FDCA501：联邦食品、药品和化妆品法501；FDCA503：联邦食品、药品和化妆品法503；FDCA760：联邦食品、药品和化妆品法760。

2）数据完整性热点的背景

近两年来，美国FDA 及欧盟GMP检查中发现数据造假的情况越来越多，国内一些知名企业如大连辉瑞、海正药业也检查中被发现严重缺陷，甚至导至了进口禁令。Data integrity缺陷迅速引起了国内制药及医械企业的极大震动。数据完整性直接关系到法规符合性、真实性的问题，这也是FDA 在检查中重点关注的问题。FDA的检查方法也比以往更加深入，尤其是审计追踪功能的应用让数据检查成为可能。

至于FDA为什么如此重视数据完整性缺陷，我认为理由很简单：这个缺陷的杀伤力够强！有了这个核武器，就拥有了整垮任何一家有造假行为公司的可能，无论这个公司有多大。看看三鹿奶粉事件对中国奶粉产业毁灭性的打击你就明白一二了。我之前多次陪同FDA检查，也现场看到不少问题最终被反映在483表上，然而大部分问题其实都是不痛不痒修修补补就能解决的，只有约20%的回复最终被认为不充分进而引起警告信。因此有钱有势的大厂，根本就不care，因为这些小问题无法导至import alert。然而数据完整性缺陷就不一样了，尤其是蓄意造假一旦曝光对任何客户和法规机构来说都是无法容忍的，虽然其实大家都是半斤八两。

“Data Integrity”翻译成数据完整性掩盖了真实性的要求

从2015年开始关于数据完整性的缺陷越来越多的出现在FDA的警告信中，主要内容都涉及数据完整性的问题，引用的条款都是21CFR211.194(a)，原文如下：

Your firm failed to ensure that laboratoryrecords include complete data derived from all tests necessary to assurecompliance with established specifications and standards.

你们公司没有保证实验室记录，包括来自测试的所有的结果，都符合已建立的指标和标准。

英语“Data Integrity”即是我们所说的数据完整性，但究其含义和实际要求，“Integrity”却不仅仅是“完整”的意思，还有一层含义即“真实”。所以我建议其应翻译为数据真实性完整性。结合官方检查的需要，数据完整性对数据提出的要求包含更多的内容：所有的数据都被保存并可用；数据准确，错误或者修订都要有书面记录；记录的所有内容与其发生的时间顺序一致；记录在活动的发生的同时进行；保存原始数据，采用机器打印资料或者经确认的复印件；数据清晰易读；能追踪到进行操作的人；应保存在经批准的媒体上(纸质或电子)；要有规定的保存周期，并且可供审计检查使用。

FDA检查官的视角

据统计，在2/3的检查中，驻华办公室助理主任“杀手级”检查官彼得贝克发出了FDA483报告，这个数字是平均值的三倍。此外，经彼得贝克检查后的工厂，有14％触发了FDA警告信。然而和其面对面探讨之后，他坚定地认为：杀死药企的绝非检察官而是药企自己。长期以来对数据完整性的漠视以及从高层到基层对数据造假的纵容才是药企倒下的根本原因。此外，FDA有几位中国企业比较熟悉的美籍华人或亚裔检察官，包括Mark A Chen,
Mark E Chan, Chiang Syin, Gang Wang, Guang Gao, Evelyn Wong等。这几位检察官对中国企业的运作模式、管理方式和违规特点有深入的洞悉。其中几位检察官也曾痛心疾首地对我说：从个人的角度，非常理解中国企业成长不易但希望企业管理层能够真正重视质量法规，加大在此方面的投入并担负起领导责任，尤其要杜绝数据造假、两个账本等伤及企业诚信的问题。

3）数据完整性的法规依据

1. 2010 版GMP 对于文件和记录的数据完整性的要求

第一百五十九条应建立文件的起草、修订、审核、批准、替换或撤销、复制、保管和销毁等管理制度，并有相应的文件分发、撤销、复制、销毁的记录。

第一百六十三条原版文件复制时，不得产生任何差错；复制的文件应清晰可辨。

第一百六十五条记录应留有数据填写的足够空格。记录应及时填写，内容真实，字迹清晰、易读，不易擦掉。

第一百六十六条应尽可能采用生产和检验设备自动打印的记录、图谱和曲线图等，并标明产品或样品的名称、批号和记录设备的信息，操作人应签注姓名和日期。

第一百六十七条记录应保持清洁，不得撕毁和任意涂改。记录填写的任何更改都应签注姓名和日期，并使原有信息仍清晰可辨，必要时，应说明更改的理由。记录如需重新誊写，则原有记录不得销毁，而应作为重新誊写记录的附件保存。

第一百六十八条与本规范有关的每项活动均应有记录，所有记录至少应保存至药品有效期后一年，确认和验证、稳定性考察的记录和报告等重要文件应长期保存，以保证产品生产、质量控制和质量保证等活动可以追溯。每批药品应有批记录，包括批生产记录、批包装记录、批检验记录和药品放行审核记录等与本批产品有关的记录和文件。批记录应由质量管理部门负责管理。

第一百六十九条如使用电子数据处理系统、照相技术或其它可靠方式记录数据资料，应有所用系统的详细规程；记录的准确性应经过核对。如果使用电子数据处理系统，只有受权人员方可通过计算机输入或更改数据，更改和删除情况应有记录；应使用密码或其它方式来限制数据系统的登录；关键数据输入后，应由他人独立进行复核。用电子方法保存的批记录，应采用磁带、缩微胶卷、纸质副本或其它方法进行备份，以确保记录的安全，且数据资料在保存期内应便于查阅。

可见，在GMP规定中无论是系统自动生成的电子记录还是手写的纸质记录都属于GMP要求的记录，并且都从属于GMP 文件管理规定的范畴。GMP 对于记录要求的核心内容是"记录你所做的"，即真实记录发生过的事情，并且记录应该及时，重要记录需要由他人复核确认；需要更改记录时应按要求进行（理由、签名、日期）更改并保留原信息清晰可辨；记录应按照要求的频率进行，并保存至要求的期限。

2. 国外指南的要求

作为EU-GMP的补充，英国药监于2015 年1 月，以MHRA 首版发布了 GMP 数据完整性定义和行业指南。其后，又于2015 年3 月以1.1 指南更新版本，提出了数据完整性的审计要求；

2015年9月WHO发布了《良好数据和记录管理实践指南》征求意见稿；

2016年4月14日，FDA发布了数据完整性及cGMP合规指南草案。

2016年7月MHRA发布了“GxP数据可靠性定义及行业指南”，加入了对云服务的数据要求

2016年8月10日，PIS/C国际药品认证合作组织发布“监管GMP/GDP环境下的数据管理和完整性指南”草案

2016年6月广州药监发布关于加强药品生产数据可靠性管理的通知，首次使用了数据可靠性一词

3. 广泛接受的原则

MHRA的ALCOA+CCEA原则已被广为接受

Attributable A 可追溯的记录可追溯

Legible L 清晰的，可见的清晰可见

Contemporaneous C 同步的与操作同步生成/录入

Original O 原始的第一手收据，未经转手的

Accurate A 准确的与实际操作相一致的，无主观造假或客观输入错误

Complete C 完整的无遗漏

Consistent C 一致的与实际生成逻辑顺序一致，显示的记录人同实际操作者一致

Enduring E 耐久的，耐受的原始数据长久保存，不易删除，丢弃

Available A 可获得的数据在审计时可见，不被隐藏

ALCOA+CCEA 原则不仅是GMP 对记录完整性的要求，也是所有符合性审核对记录完整性的基本要求，是信用的基石。由上文可得，ALCOA+CCEA 原则实际上就是对记录生成/录入、修改、存储、检索、备份、恢复和输出等数据生命周期内的所有操作的要求。如果这些操作满足了以上原则，记录的完整性就满足要求了。

此外，MHRA发布的数据完整性指南里明确指出

1. 2017年底前必须安装审计追踪功能

2. 数据的审核必须包含元数据及审计追踪的审核

FDA发布的数据完整性和cGMP合规指南草案中指出

1. FDA建议，采集关键数据变更的审计追踪应在每次记录和最终批准记录前审查。

2. 有生产和控制记录，包括审计追踪，必须由质量部门审核和批准（§ 211.192）。这与FDA对企业在审核数据时在纸上划痕标注的预期是一样的。

4）数据完整性的常见缺陷

数据完整性问题常见于QC 实验室,但在研发部门、生产部门、市场部门，甚至于药事管理部门，也同样存在。数据完整性问题，较多反映在以下方面：

1. QC检测问题

通过故意修改被测样品参数来达到合格或较好的检测结果；

无意输错参数来达到合格或较好的检测结果；

故意隐瞒OOS，多次重复检测直至得到合格结果进行放行；

原始检测电子数据被删除或覆盖；

修改系统时间进行重复检测；

HPLC检测中删除了基线不平的图谱；

复印或修改一张图谱用于多批次产品放行；

设备使用记录与实际不一致；

检测记录未及时由本人填写；

检测设备里的文件归类混乱；

操作人员不熟悉SOP的规定；

计算机权限设置不合理。

2. 纸质记录的管理

原始记录填写在非受控文件（例如便笺、小本子）上；

原始记录填写错误后重新誊抄；

原始记录不完整、部分记录丢失；

温湿度计读数与实际不一致。

3. 原料物料过程产物的控制

不合格原料物料过程产物未按要求标识、隔离、存放；

原料物料过程产物的运输或保存过程遭致污染；

纯化水的检测记录不完善。

4. 验证管理

计算机系统验证、工艺验证、分析方法验证、清洁验证等方面的数据造假；

验证参数设置不合理。

5）数据完整性问题如何整改

那么应该如何看待、分析这种故意造假的问题并给出相应的措施呢？我认为至少要自查这么几个问题才有可能找到根本原因，简称3M：

造假的动机Motive：QC为何不按实验室控制程序、检验SOP等流程文件操作；造假后的结果比不造假好多少；谁从造假结果中获得了利益（例如某批次产品得到放行公司减少了财务损失、员工避免了OOS带来的工作负荷等）；是否有高层授意或暗示造假？

造假的方法Method：QC在检验过程中是如何操作的；是否是无意中输错了数字；检验过程中有无他人在场监督；为何造假行为未被实验室主管、QA等发现；数据记录如何得到层层approval？

造假的思维Mindset：是否意识到自己在故意造假；是否接受过禁止造假的培训；是否知道造假的严重性；是否理解造假一旦被发现对产品、客户、病人、所在公司及其个人带来的危害？

问完上述三个系列的问题，基本可以得出表面原因、直接原因和深层次原因。针对这三种原因可作出如下措施，简称3T：

终结造假的动机Terminatation：要求QC人员严格按照实验室控制程序、检验SOP等流程文件作业；其工作职责只应对产品检验结果的真实性完整性负责；监管层QA不得施加压力让执行层QC来承担实事求是工作可能导至的其它成本如被迫加班；监管层及公司管理层均无权要求QC违反程序作业。

全员参与杜绝造假Teamwork：关键检验过程应安排他人进行现场监督，努力杜绝QC的故意造假或无意犯错等不合规的行为；亦可安装高清网络摄像头对实验室各关键岗位进行7x24的监控及威慑；检测数据要经过不同级别的review，发挥团队作用。

培训合规的意识Training：QA/QC全员进行GMP培训，尤其要强调严格遵循实验室控制程序并及时、真实、完整、准确地记录数据。

四、如何应对FDA检查

1）确定检查范围和目的

FDA为何而来：例行检查/警告信后的复查/有人举报

之前FDA检查的结果：有无483/EIR报告的结论/回复是否认可

2）调查检察官的背景

从各种渠道搜集该检察官的背景信息包括学历、经历、个性、年龄、特长、近期行程，以及review其开过的所有483表或警告信找出其检查的特点。

3）检查前的准备事项

组织迎审团队：迎审团队包括副总、管代及各部门经理，并做到各司其职、随时待命、不得离岗。告知大家检查中只回答FDA提出的问题，回答必须符合其操作规程并点到即止，不要擅自展开并解释。对于不了解的情况就请了解情况的人来讲，不要自己瞎猜，如果你不知道答案，不要猜测，可以请教在场陪同的其他同事；如果审查人员询问到你毫不熟悉的文件，反问他问题的含义；你可能有这份文件但是称呼方法不同；在审查过程中尽可能地整理问题。尽量避免回答没有明确指向的问题，反问以了解问题的细节。

不要忘了基层：对FDA检查的重视不仅要体现在管理层，更要深入到基层。基层人员对于外部检查流程和相关文件必须熟悉，要能够快速准确地给出相应的材料。回答问题的思路均应依据程序文件进行，而不要想当然，让检察官感觉到基层员工训练有素。

4）如何开展模拟审核（自查）

先准备好十大清单

1. 客户抱怨（美国）清单

2. 内部审计/管理评审清单

3. 偏差调查/OOS/CAPA清单

4. 工艺验证和设备确认清单

5. 计量和维护保养清单

6. 发货记录清单

7. 美国客户清单

8. 合格供方清单

9. 变更清单（设计开发、生产工艺）

10. 风险评估清单

自查十大清单中的常见缺陷

1. 客户抱怨（美国）清单：客户抱怨是否得到有效处理且关闭，是否涉及MDR

2. 内部审计/管理评审清单：措施是否执行并review

3. 偏差调查/OOS/CAPA清单：原因分析是否彻底，措施是否完成、效果有无评估

4. 工艺验证和设备确认清单：验证时的参数设定和当前是否相符

5. 计量和维护保养清单：对外部计量有无结果评估，维保记录和SOP上的要求是否对应

6. 发货记录清单：批放行的权限是否合理，有无检验完成前放行的情况（无菌、残留）

7. 美国客户清单：自有品牌还是OEM需要写清楚

8. 合格供方清单：供应商的纳入、考核是否有客观数据

9. 变更清单（设计开发、生产工艺）：变更评估需要做的检测是否完成，变更是否执行，是否培训到位

10. 风险评估清单：风险因子的选择和打分的依据是否合理

如自查发现数据造假问题如何处理（权宜之计）

1.开CAPA或风险评估报告写明数据删改的原因（原因归结为噪声等，不要归结为产品含量检测不合格），不要主动跟FDA提及自查。若被FDA发现同样问题，可告知。

2. 统计以上涉及发往美国的批次及是否涉及客诉

3. 涉及数据造假的批号若数量很少，则不要明显地显示在发运清单中

4. 软件升级（安装审计追踪后）进行数据可靠性培训，明确禁止违规造作

5. 实验室人员在回答FDA问题时不要主动提及审计追踪，若被问到不要告知曾出现过任何数据删改行为

6. 程序文件中要明确检测数据的保存路径、命名规则和备份要求

5）与检查官交流的正确方式

快速反应：审核开始后检察官情绪一般较好，此时他提的任何问题，一定要注意倾听，听不懂不要装懂，务必听懂后再回答。他要的材料尽量第一时间送到，如果需要时间找，就记录在本子上，安排相应人员去找。文件找来后记得在本子上打勾或做一个“已提供”的记录，确保没有漏找，也展现你文档控制的基本素养。此外，尽可能快地回答检察官提出的问题和提供需要的文件，全天候陪护审查人员，使他们在指定地点内活动。对检察官需要的文件列一个清单尽量一次准备多份文件供其检查。

保持坦诚开放的态度：一旦被发现证据确凿的问题不要再辩解，但是切忌主动交待问题或展示内部自查报告。因为一旦告知检察官真实的自查情况，就可能会被要求告知发现问题的方法，这就为FDA查找更多问题提供了逻辑和线索。总之，要懂得保护自己。在保持对FDA检查官的诚恳和礼貌的前提下，能少说尽量少说。

6）如何主动引导检查重心

适度引导：仔细观察检察官的表现，发现检察官的优势和劣势后可适度进行引导和规避。可以提供一份不痛不痒的内部自查报告将其引向不擅长的领域或是自己做得非常好的地方而规避检察官擅长的领域或企业有明显缺陷的地方。

消耗检察官的时间：FDA检查官一般只有几天时间在工厂，有些药企甚至在公司的程序文件中规定只能给予最多3天的检查时间。在检查过程中，可以有意无意地耗费检察官的时间。例如用PPT进行公司详细介绍然后带领检察官详细参观生产过程。一般来说检查官对具体药品的生产过程不是非常了解，因此可详细介绍，一方面显示自己专业，另一方面也利用参观厂房耗费一些时间。

准备好一套案例供检查：有的检查官会偷懒地问“xxx方面的文件及案例找一份给我看一下”，直接递上事先精选过的完美案例。

7）如何规避严重缺陷

除非证据确凿绝不要承认故意造假：除非在证据确凿的情况下，被发现造假时，可以辩解为具体操作中一不小心疏忽了、输错了、忘记了等等。因为企业说的每一句话都有可能被检察官写入483表。如果你承认了，483表里会直接写故意造假。而如果你不承认，483表里只能写涉嫌造假或没有证据表明未造假。

尽力减少483：检查官发现缺陷时，尽力与其沟通，提供足够的证据来劝说检察官放弃将此列为observation。末次会议上要认真阅读483表，有不同意见时要坚决提出，尽量抓住机会在检查官离开前，对缺陷进行解释。

8）接待的注意事项

初见时要给检察官如沐春风的感觉：制作一张审核服务卡，上面写清楚这几天的工作时间安排以及紧急情况时的联系方式。接机后就将此卡片送给检察官并告知我们7x24，随时恭候吩咐，但是要告诉公司固定的上下班时间。此外，多与检察官聊天问清楚检察官是第几次来中国，观察其人格类型。检察官到达酒店后不要急着离开，而应陪同他们check in, 因为有时酒店前台服务垃圾，需要你及时协调。Check in后双方确定第二天一早的接车时间，这是你就可以握手离开了。

检查官第一天到达工厂时可以派美女或帅哥给其送上鲜花，然后将其带入会议室。泡上咖啡让其休息一会继而引荐其会见公司不同层级的管理者，每个人都与其寒暄几句以获得良好的第一印象。建议每一位从检察官身边经过的公司员工都微笑地说一声：Good morning, welcome. 这叫训练有素。有一次我和FDA检查官刚下车准备进入公司大堂，就发现大堂里有人在大声喧哗，见到老外后发现不妥，掉脸就跑，给检察官留下不佳的印象。

餐饮：尽量安排到公司外面氛围较好的饭店用餐，用餐时多陪其聊天。如检察官不肯外出用餐则最好订必胜客等西餐而非中餐。

五、缺陷的回复与整改

1）回复的紧迫性

FDA在发给企业483表后，企业有一段时间（一般为15个工作日）通过自身的整改来应对报告的回复。对483表的答复妥当，使FDA认定企业改进后已基本符合cGMP标准，便可避免FDA警告信的发出。如果企业对FDA483的答复草率且证据不充分，无法令FDA相信企业质量系统的严重缺陷已经改正，那么FDA将发出警告信敦促其整改。如企业的整改依旧不能令FDA满意，其最后的大招便是import alert进口禁令，这意味着这家企业的产品将无法在美国市场上销售。

此外，加拿大、日本、澳大利亚等药监也倾向于跟随FDA进口禁令对企业进行调查。

我建议在收到483表后，企业应立即组织管理层开会研讨，尽早形成方案以回复FDA。回复FDA之后如有措施还需时日才能完成，保持每周一次的更新，目的就是告诉FDA其483表得到了企业的高度重视，企业正在投入资源解决问题。希望以自己的主动和诚意打动FDA以避免更高级别的惩罚。

2）成立改善小组

483表是FDA检查官个人根据其对cGMP原则的理解和核查经验对企业质量系统的做出的判定，并非所有判断都是绝对的符合实际情况。企业收到FDA检查员的483表后，相关人员应深入研读和判断，尤其是一线接受检查的人员要将检查过程和缺陷清楚地讲解给未直接参与的人员，直至其理解所有的问题，这点很重要。首先抽调相关部门成员成立专门的整改小组统筹改进工作。由于制定纠偏和预防措施需要跨部门的协调，可采用项目组的方法，将任务细分，并制定专门计划，客观的跟进，如实记录并review工作进程和结果。

3）彻底分析原因

原因分析的关键是在相关系统中发掘问题根源。483表中列出的缺陷很大程度上是深层次问题的表征，如果没有认清和铲除缺陷的根源，而仅仅针对表面问题本身做出改正，这很难保证相同的问题不会重现。原因分析的工具有传统的5M1E，鱼骨图，5个Why，但是建议从更广更深的角度进行分析。例如可以从产品设计、制造工艺、控制方法、员工管理等四个层面入手，分别找到原因。

4）措施一一对应

纠正措施必须与缺陷及其原因一一对应，而预防措施不应仅限于483表中列出的具体缺陷，而应调查类似的缺陷是否也存在于其他部门。

5）措施必须有效

制定并实施措施后企业还必须提供相应的证据来证明所有的问题都得到合理解决。比如，在实施改进的过程中，可以先制定一个合格的标准，最后以客观的数据表明执行的措施取得了既定的效果。正式的答复信应先陈述企业遵循相关法规的决心和承诺，以明确自身的法律责任，此处可附上企业高层的承诺书，之后再描述改善措施。

回复信的附件尽可能详细，至少应包括：

①修订后的文件（中英文版）

②相关人员的培训记录

③硬件改善后的照片

④措施实施后的运行情况

⑤最新的外聘顾问、内部审计、管理评审的报告及改善措施

六、质量大势探讨

1）中国特色的质量文化

我访问过数百家中国公司，深知很多中国企业对质量的态度：只要产品没问题客户没投诉就ok，至于质量体系、硬件不足啊，花点小钱修修补补就好，总之那都不叫事儿！其实这种对产品质量重视却对质量体系漠视造成了中国企业即使能做大也很难做强，即使能做强也很脆弱。 十几年来，中国医疗产业从无到有，从小到大，年均20%的高速增长背后掩藏了很多弊病。赚钱容易、越赚越多导至谁也不想去管这些不断积聚的风险哪天会爆发。毕竟一个大公司里绝大部分员工都是打工者，此处干不下去，跳槽便是，只要不是领导抓现行谁也不会把造假当回事。毕竟当整个行业都造假成风而监管乏力时，不造假者除了吃亏还会被嘲笑。常常有企业老板向我大倒苦水：我们也知道造假不对，但是大环境下别人都造假也不出事，我不造假怎么生存呢？！有人曾说医疗企业应该携手净化市场环境，不造假不行贿，说得倒是很符合社会主流价值观，然而我认为想法是好的，但是现实太残酷。独善其身并不能兼济天下，因为在劣币驱逐良币的大环境下，老实人总是吃亏的。

2）质量法规人才的困境

我从事质量法规工作十多年来，坦白说几乎没见过几个真正重视质量法规的老板。领导们最重视的一般是销售和研发，其次是物流和采购，而生产制造因处于微笑曲线的低端不受重视。质量法规呢，则是出事的时候极为重视，只要一段时间不出事就没人care了。最终造成医疗产业内的质量法规人才不断流失，因为待遇相较销售研发实在太低而且毫无激励，高手都想方设法转行了，留下一些菜鸟和新兵硬撑着。长此以往质量人才的dilemma就变成：

如果不出质量问题，老板觉得你啥事也没干，钱白给你了；

如果质量问题不少，老板觉得你虽然干活了，但是水平太差不值得多给钱。

现在政府力推供给侧改革，高科技企业大谈华为经验。个人认为质量法规部门在响应政策号召和学习华为经验方面大有可为。做强而不仅仅是做大更符合企业持续发展的要求，企业管理层要认识到医药行业的特殊性。质量法规部门可利用自身对法规的熟悉、流程的了解以及较强的分析解决问题的能力担当引领企业发展的角色。如若仅仅作为研发和销售的后勤和救火部门，将不利于自身乃至企业的成长。

3）低成本合规是否可行

个人认为，从质量总成本理论和当前中国企业的竞争力及实际运营水平出发，低成本合规可以成为企业未来质量法规建设的合理目标。

低成本：确定好预防成本，鉴定成本的比例，做好内部外部损失成本的估算；

合规：公司内部程序文件一定要符合各国GMP法规要求，严格执行程序文件要求；

关键：熟悉法规的条款及要求，了解合规的要点

建议：紧跟行业动态，紧盯检查热点，及时学习；

切忌：在法规无要求的地方投入过多，而在法规有要求的地方做得不够。

4）监管风暴还能吹多久

我认为，在当前造假成风的大环境下依靠几家行业大厂的自觉自律来引导风气是无法落实的，何况最近两年被查出大问题的不少都是如辉瑞、 GSK、海正等行业巨头。大佬尚且如此，小弟哪来动力呢？那么，究竟谁应该来承担职责？我认为是监管层。因为只有监管层才有这个权力，只有裁判公正了，球员才会愿意遵守规矩好好踢球。例如，FDA作为美国政府的执行机构，以保护美国国家利益及境内的消费者健康为目的，在严格执法方面走在了全球前列，也当之无愧地成为全球医药监管的标杆。

做假被普遍接受是中国医药企业的行业生态，然而2015年开始，一切都在暗暗改变。从微观层面来说，或许以彼得贝克为代表的资深检察官刮起了FDA痛杀数据完整性的风暴，然而从宏观层面来说，当中国和印度的医疗产业已经到了全民造假，求真者难生存时，一场颠覆行业生态的风暴就难以避免了，物极必反也就是这个道理。

从美国FDA以数据完整性为剑痛斩中印制药业到国家药监总局严查临床试验造假以及愈演愈烈的仿制药一致性评价，一场严打造假的风暴已经刮起。我常说：“风既然来了，一时半会不会走，那么就让它来得更猛烈些吧”。我也常常感叹中国的医疗企业就像一辆没有安全气囊却在高速狂奔的破车。中国文化倾向以发展来解决问题，只要有漂亮的业绩报表其它一切都是浮云。然而这种模式走到今天，我们或许不得不停下脚步想一想：我们多年来赖以“高速增长”的逻辑是否还能持续？

来源：医疗人咖啡  作者： 小李飞刀

fanyan

谈的非常深刻  

zhx198312

好文章  学习了