新三板体外诊断专题 行业篇

千姿百态

前     言

体外诊断(IVD)提供了80%的临床诊断信息，是人类医疗的重要组成部分，主要包括生化诊断、免疫诊断和分子诊断等领域。IVD具有技术驱动的特点，高新技术如化学发光免疫分析（CLIA）、基因芯片及最前沿的基因测序（NGS）等正引领行业发生深刻变革。国内IVD市场拥有千亿级的预期规模，其中国际巨头技术优势明显，牢牢把握全球市场主动权，而国内企业依托本土优势，也开始进入高端技术IVD领域。我们梳理了新三板中拥有核心技术优势或独特商业模式的IVD企业，重点分析了新产业、宝藤生物、达瑞生物、之江生物、益善生物、百傲科技等8家公司，建议投资者给予关注。

投资要点
新医改打开了中国体外诊断市场发展空间。从全球范围来看，欧美市场是体外诊断的最大市场，但市场逐渐成熟，健康支出增长率放缓，与此对应，亚太地区（尤其是中国、印度）的健康费用支出以预期CAGR为9.2%的速度快速增长。新医改给我国医疗市场带来了巨大的发展机会，新医改向基层靠拢、为减少居民医疗费用、提高医疗效率、加强疾病预防诊断，对体外诊断提出了更高的要求，加上医保覆盖率增加、民众对健康问题的关注升级，中国体外诊断市场的发展空间已被打开。
免疫诊断领域中，化学发光免疫分析（CLIA）替代趋势明显。相较于其他的免疫诊断方法，CLIA技术优势明显，兼具化学发光的高灵敏度和免疫反应的高度特异性，并经数十年发展，不断融合了大量新的科学技术，提高了操作的自动化程度、拓宽了应用范围。在欧美主流市场上，CLIA占到免疫诊断的90%以上。国内市场上，三级医院依靠进口产品基本普及了CLIA，但在数量庞大的低级别医院仍多使用酶联免疫分析，国内免疫诊断领域酶联免疫分析与CLIA并存；CLIA占比呈大幅上升趋势，2015年预计占到70%以上。结合国外主流市场情况，随着国内企业技术的突破和生产成本的下降，CLIA将逐步替代酶联免疫分析。
基因测序临床应用随监管有序化和政策支持力度加大，具备较大的想象空间。2014年之前，我国基因测序行业处于无监管状态，随后逐渐步入正轨。行业发展前期，严格监管保障了行业的规范运行。NGS产业链格局为：上游外企寡头垄断、内外合作分享临床市场；中游研究研发应用竞争激烈、临床应用严格资质管控、数据分析平台仍然不足；下游研发应用为主。当下NGS临床应用试点专业只有遗传病诊断、产前筛查与诊断、植入前胚胎遗传学诊断和肿瘤诊断与治疗4个，试点第三方临床检测中心7家。随着试点效果的显现、行业运行的调整，预期NGS临床应用领域将不断放开。我国已颁布精准医疗国家指南，将其纳入战略新兴产业之列，给予大力支持。
面临的主要风险
行业竞争加剧风险，市场拓展不力风险，新技术替代风险

关注公司

目前涉足体外诊断领域的新三板挂牌企业超50家，我们看好已经建立或积极布局高端体外诊断技术平台的企业，以及医疗机构资源丰富的企业；建议重点关注：走向国际的CLIA龙头企业新产业、整合NGS全产业链的达瑞生物、渠道拓展能力优秀的宝藤生物、进军微生物测序领域的之江生物、个体化用药基因芯片的行业标杆百傲科技、国内肿瘤个体化医疗领域的开拓者益善生物、综合性的医学检验服务企业兰卫检验、以心血管病分子诊断为重点、布局NIPT和肿瘤NGS的乐普基因等。

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体外诊断概述

体外诊断是人类医疗重要组成部分

体外诊断（In Vitro Diagnostics，IVD）是指在人体之外，通过对人体样本（血液、体液、组织等）进行检测获取临床诊断信息，进而判断机体功能和机体疾病的诊断方法。除了某些特殊情形需要体内诊断以外，目前临床诊断信息的80%来自体外诊断，体外诊断是人类医疗重要的组成部分。

体外诊断包括产品和服务，体外诊断产品又分为试剂、组合试剂、校准物品、对照材料、质控品、装置等，从事这些仪器和试剂的研发、生产和营销以及提供体外诊断服务的企业形成了体外诊断行业，汇集了生物、医学、电子、机械等相关科学技术。体外诊断产品和服务主要在医疗机构、检验中心、社区及家庭使用。

中国体外诊断起步晚、空间大

按照不同的检测原理或方法，体外诊断可分为生化诊断、免疫诊断、分子诊断、微生物诊断、尿液诊断、凝血类诊断、血液学和流式细胞诊断等，我国目前体外诊断的主要方法是生化诊断、免疫诊断和分子诊断。

我国1985年才研制了第一批生化诊断试剂，起步较晚，技术水平、产品质量与国外差距很大。在高通量、自动化、快速诊断、超痕量分析等方面缺乏相应的检测手段，体外诊断试剂的核心原料和全自动设备存在技术壁垒，主要依赖进口；疾病靶标的选择和评价也大多来自国外数据，自主研发投入不够。从企业规模看，国际领先的几家大公司年销售收入在10亿美元以上，而国内销售额超过1亿元人民币的诊断试剂生产企业屈指可数。

新医改为中国体外诊断市场带来发展良机

从2011年到2014年，全球体外诊断行业保持着高于全球制药行业两倍的强劲增速（8.61%vs4.06%），新产品新应用仍在推动市场规模的快速扩大。

从全球范围来看，欧美市场是体外诊断的最大市场，但是随着市场逐渐成熟，欧美市场的健康支出增长率逐步放缓。而与此相对应的是亚太地区（尤其是中国、印度）的健康费用支出以预期CAGR为9.2%的速度快速增长，是G7国家增速的2.3倍，由此，亚太地区将成为全球体外诊断市场扩容的主要推动力。

国内体外诊断市场规模在2011年以后一直保持着20%以上的增速，在2014年达到264亿元人民币。目前我国体外诊断市场份额仅为全球的3%，从人口占比来看增长空间巨大。全球IVD市场规模约为全部药品规模的5~6%，但在中国此比例为1~1.5%左右。中国体外诊断产品人均年使用量仅为1.5美元，而发达国家人均使用量达到25~30美元。综上，可以说，中国IVD市场还处于发展的前期阶段。

新医改给我国医疗市场带来了巨大的发展机会，新医改向基层靠拢、为减少居民医疗费用、提高医疗效率、加强疾病预防诊断，对体外诊断提出了更高的要求。与此同时，医保覆盖度增加、民众对健康问题的关注升级，国内体外诊断行业的发展空间已经被打开。

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生化诊断：发展最成熟的IVD细分领域

增速放缓，占IVD市场份额下降

生化诊断，又称临床生化（Clinical Biochemistry），是指通过各种生物化学反应来测定酶类、糖类、脂类、蛋白和非蛋白氮类、无机元素类等生化指标的体外诊断方法，常用于肝功能、肾功能、高血糖、高血脂等检查项目，是目前最常用的体外诊断方法之一。

生化诊断是国内外发展最早、目前发展最成熟的IVD细分领域。随着免疫诊断和分子诊断等高新技术的大量应用，生化诊断产品的市场规模增速趋于放缓；免疫诊断产品的市场规模已经超越生化诊断，成为IVD市场中占比最大的类别。县级医院全自动生化分析仪和基层医院半自动生化分析仪的普及使生化诊断产品仍有一定的增长空间，但占整个IVD市场份额的比重将进一步下降。预计2015年国内生化诊断市场增速为6%-8%，而近年来IVD市场整体增速水平达到16%-20%。

生化诊断市场格局

进口替代程度最高的IVD细分领域。总体上，生化诊断领域的技术要求相对较低，在众多生化诊断产品中，又以生化分析仪的研制技术要求最高。经过多年的技术储备，国内厂家推出的自动生化分析仪已具备与进口产品竞争的能力，但是在自动化程度、准确性和稳定性上，技术水平还有差距。目前，进口仪器在国内高端市场占据主导地位，而国产品牌主要集中于中低端市场。国内市场上70%的生化分析系统属于开放式，，即不同厂家的生化分析仪器与生化诊断试剂能够配合使用。相比于进口生化诊断试剂，国产试剂具有明显的价格优势，因此，在生化诊断试剂方面，进口替代程度很高，国产试剂占比超三分之二。

市场竞争激烈+监管力度加大，利好优秀国内品牌。生化诊断具有门槛低、毛利率较高的特点，吸引了很多小厂商的加入，特别是生化诊断试剂生产商。据统计，目前国内生化诊断试剂生产性企业多达200家以上，但生化诊断市场发展较为成熟，增速放缓，因此竞争愈发激烈，产品的价格趋于下降。产品毛利率的下滑会导至市场内部整合，有利于掌握核心技术的领先企业，尤其是积极布局封闭式生化分析系统的企业。

封闭式生化分析系统中，生化分析仪须与对应的试剂、校准品等配套使用，省去了参数调试环节，保障了良好的溯源性及检测结果的准确性和稳定性，较开放式系统有明显优势；此外，厂商采用“仪器+试剂”捆绑销售或以仪器带试剂的销售策略，实现仪器和试剂的联动销售。国际上，封闭式生化分析系统得到普遍认可，罗氏、雅培、贝克曼、西门子等都拥有自己的封闭系统，国产封闭系统的厂家只有迈瑞、科华、迪瑞。

另一方面，近年来CFDA逐渐对医疗器械审批注册及生产经营多个环节加大监管力度，将会使众多的小厂商承受更高的准入成本，有助于市场集中度的提升。

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免疫诊断：CLIA是发展趋势

中国体外诊断市场占比最高的细分领域

免疫诊断（Immunodiagnostics）是利用抗原抗体之间的特异性免疫反应来测定免疫状态、检测各种疾病的诊断方法。免疫诊断技术的发展经历了放射免疫分析技术（RIA）、免疫胶体金技术、酶联免疫分析技术（ELISA）、时间分辨荧光免疫分析技术（TRFIA）和化学发光免疫分析技术（CLIA），它们的主要差别在于对抗原或抗体进行标记以放大、定量检测反应信号的方法不同。

目前阶段，触控屏和复合材料（如防腐涂料等）成为石墨烯产业化发展最快的两大领域，这两大领域的石墨烯产品的发展已经较为成熟，初步进入产业化，也有企业进行了批量规模化生产。

近年来，免疫诊断是我国体外诊断行业中增长速度最快的领域之一。据中国医药工业信息中心发布的《中国医药健康蓝皮书》的统计分析，2014年中国体外诊断细分领域中，免疫诊断占总体市场比例最大，为38%，接下来是占比19%的生化诊断和占比15%的分子诊断。Kalorama和Huidian Research的研究数据显示，2013年我国免疫诊断市场规模约66亿元，预计2015年市场规模将达95亿元，2013年至2015年CAGR约20%。

化学发光免疫分析（CLIA）替代趋势明显

技术上，CLIA优势明显。CLIA是根据化学反应产生的辐射光的强度来确定物质含量；用化学发光相关的物质标记抗体或抗原，与要检测的抗原或抗体发生免疫反应后，分离游离态的化学发光标记物，加入发光系统的其他物质产生化学发光，可以定量检测特定抗原或抗体。将化学发光系统和免疫反应相结合，CLIA兼具化学发光的高灵敏度和免疫反应的高度特异性。自1978年Halman等成功建立CLIA以来，经过数十年发展，不断融合了大量新的科学技术，提高了操作的自动化程度，并大幅拓宽CLIA的应用范围。

欧美主流市场上，CLIA占比超90%。20世纪90年代以来，雅培、罗氏等相继推出全自动化学发光免疫分析系统，凭借检测稳定、准确、方便等突出优势，大范围取代了传统的酶联免疫分析，在欧美国家迅速成为市场主流，CLIA占到免疫诊断的90%以上。

国内市场上，CLIA与酶联免疫并存，占比不断上升。随着中国经济快速增长，各类大型医院对价格的承受能力明显上升，纷纷进口全自动化学发光免疫分析系统，使用进口配套试剂，目前在三级医院基本普及了CLIA。但进口全自动化学发光免疫分析系统具有封闭性的特点，不兼容其他厂商的试剂，使进口产品使用成本高。受国内精密仪器研制水平限制，国产分析系统性能上与进口产品存在差距，市场接受度有待提高。目前，在我国数量庞大的低级别医院仍多使用酶联免疫分析，因此国内免疫诊断领域酶联免疫分析与CLIA并存。但从市场变化趋势来看，国内免疫诊断领域中CLIA占比大幅上升。结合国外主流市场情况，随着国内企业技术的突破和生产成本的下降，CLIA将逐步替代传统的酶联免疫分析。

免疫诊断市场竞争格局

上游厂商主导CLIA市场。欧美主流市场上，CLIA已占据免疫诊断90%以上份额；随着进口产品的大量使用，CLIA也已成为国内免疫诊断中占比最大的部分，且替代趋势明显；国内免疫诊断市场的竞争主要集中在CLIA领域。CLIA全自动系统研发难度大、技术壁垒非常高，分析仪器和配套试剂构成一体化的封闭系统，厂商都采用“试剂-设备”捆绑策略，可以说仪器和配套试剂的生产供应商主导了CLIA市场。

目前外企占据了国内CLIA市场75%以上的份额，在三级医院高端市场上更是处于垄断地位。又以罗氏、雅培、西门子、贝克曼为代表，占据绝大部分的市场份额，基本占领了三级医院等高端医疗机构，但未向低级别医院及医疗机构大规模扩张。

罗氏：电化学发光系列产品（cobas e系列）在我国各大医院检验科装机量位居第一；CLIA试剂盒齐全，以肿瘤标记物为优势；试剂较为昂贵，电化学发光还需要购买电极，提高了使用成本。

雅培：主推系统为i-2000全自动化学发光免疫分析仪，诊断试剂以传染病检测为主，在我国各大医院的传染病系列占有率高。

西门子：主推系统为ACS系列全自动化学发光免疫分析仪，检测领域包括甲状腺功能检测、肿瘤标记物检测等。

贝克曼：全自动化学发光免疫分析系统包括ACCESS 2和UniCel Dxl 800，检测领域包括肿瘤标志物、产前筛查、激素检测、血液检测等。

国内厂商以二级医院和基层医疗机构市场为突破口。国内数家体外诊断企业已上市了自主研发的全自动化学发光免疫分析系统和配套试剂，虽然产品性能有待提高，但是依靠价格优势和国家政策利好，正逐步打开二级医院和基层医疗机构市场，快速发展。国内其他企业也在积极布局全自动化学发光免疫分析系统与配套试剂，争夺CLIA市场。

新产业(830838.OC)：专业从事研发、生产及销售全自动化学发光免疫分析仪器及配套试剂，全自动化学发光免疫分析仪装机量位居国内本土企业之首，目前拥有6款全自动化学发光免疫分析仪，102项配套试剂，检测范围涵盖甲状腺、性腺、肿瘤标志物、代谢、肝纤维化、传染病等。2015年度，销售仪器国内800台、国外900台。

迈克生物(300463.SZ)：2011年推出自主研发的IS 1200全自动化学发光测定仪，目前有77项配套试剂获得注册证，检测范围包括传染病、甲状腺功能、肿瘤标志物、激素等，在传染病检测领域优势明显；正在推进全自动化学发光免疫分析新机型I3000的注册申请。2015年销售IS 1200测定仪509台。

安图生物(A14458.SH)：2012年推出AUTOLumo A2000全自动化学发光测定仪，目前有84项配套试剂获得注册证，检测范围涵盖传染病、肿瘤标志物、高血压、优生优育、甲状腺功能等。

利德曼(300289.SZ)：2014年推出了CI1000全自动化学发光免疫分析仪，累计销售50台，处于起步阶段。

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分子诊断：增速最快的IVD细分领域

分子诊断全球CAGR11%，国内CAGR超20%

据中国产业信息网整理数据，2012年至2014年，全球体外诊断市场CAGR约为6.6%，同期分子诊断细分领域CAGR达11.0%，超过全球体外诊断市场其他细分领域，位居第一。咨询公司MarketsandMarkets预测，全球分子诊断市场规模有望从2015年的近60亿美元增长到2020年的93亿美元，CAGR达9.3%。目前，分子诊断是全球体外诊断市场中增长最快的细分领域。

我国分子诊断市场基数小、成长快，2014年规模约18.6亿元人民币，仅占我国体外诊断市场的15%，但年均增长速度达到20%以上，约全球市场增速的2倍。

分子诊断（Molecular Diagnostics，MDx）是应用分子生物学技术，检测个体遗传物质的结构或表达水平的变化而进行诊断的方法，主要是基因检测；临床上可用于传染病、性病、艾滋病、肿瘤和遗传病等多种项目的筛查与诊断。基因检测领域应用的技术主要有聚合酶链式反应（PCR）、荧光原位杂交（FISH）、基因芯片和基因测序。基因测序是基因检测的金标准，被认为是决定未来经济的12大颠覆技术之一。

PCR产品国内占比最大，进口替代程度高

PCR是模仿体内DNA复制过程，只需微量DNA作为模板，就能在体外扩增产生大量特定DNA分子的分子生物学技术。由Kary Mullis于1983年首先提出设想，经过多次技术更迭，PCR 已成为任何一个分子生物学实验室的必备技术。

定量PCR（quantitative PCR，qPCR），又称实时定量PCR（real-time quantitative PCR，rt-qPCR），是在传统PCR基础上发展起来的定量分析技术，利用荧光染料或荧光标记的特异探针对PCR产物进行跟踪，实时在线监控反应过程，结合软件对产物进行分析，可以定量测定模板DNA的初始浓度（相对定量）。

PCR、qPCR及进一步发展而来的其他PCR技术（如数字PCR），有灵敏度高、特异性强、自动化程度高、速度快等特点，在各种致病微生物基因定性或定量检测、基因分型、肿瘤相关基因表达检测等临床诊断中有着难以替代的重要地位。

分子诊断中的PCR产品分为仪器和试剂盒，主要包括核酸提取仪、PCR仪，核酸提取试剂盒、核酸检测试剂盒（PCR法）。PCR检测系统具有开放性的特点，不同厂商的仪器与试剂盒可以配合使用，有利于国内企业与大型外企进行竞争。PCR产品总体上技术壁垒较低，国产品牌凭借价格和渠道优势已占据国内大部分市场份额；但在先进PCR仪制造领域，国内厂商还比较弱后，外企占据多数份额；Bio-Rad、Life、RainDance等外企已推出基于最新技术的数字PCR仪（绝对定量），国内尚待突破。

核酸提取试剂盒生产技术要求低，加上国产价格优势，已经实现进口替代，CFDA共批准了20多家企业40多种核酸提取试剂盒的注册申请，仅有Abbott和Roche两家外企的3种试剂盒在列。

核酸检测试剂盒（PCR法）也以国产产品为主，进口检测试剂盒多是应用于人类免疫缺陷病毒（HIV）、丙型肝炎病毒（HCV）等检测领域。

国产核酸提取仪在性能上与国外仪器差距不大，市场接受度也较高，在价格方面更为实惠，可以实现进口替代。
PCR仪中，qPCR仪的研制技术要求较高，国外起步早、技术成熟，Life、Bio-Rad、Roche、Abbott等外企研发的高性能qPCR仪早已进入国内诊断市场，占据大部分份额；虽然国内企业正迅速追赶国际水平，陆续推出自行开发的qPCR仪，但性能上与进口产品还有差距，市场接受度有待提高，尤其是在三级医院等高端市场。国外已经推出基于最新PCR技术的数字PCR仪，国内研制技术还未突破。

基因芯片具有高通量优势，国内处于起步阶段

MarketsandMarkets预测2015年全球基因芯片市场规模将达14.3亿美元，而2010年为7.6亿美元，期间CAGR达13.4%，增速较快。北美一直占据基因芯片市场的绝大部分份额，但已经趋于饱和，预计未来全球市场的扩容主要依靠亚洲国家的推动。

中国人口数量庞大，政府大力支持并投资生物技术、医疗产业，加上基因芯片具有相当的技术优势和成本优势（相对于基因测序），即使高通量测序技术的快速发展不可避免会侵蚀基因芯片应用的市场，我们仍有理由相信，在目前国内基因芯片市场远未成熟的情况下，基因芯片产业仍将继续发展，应用范围有望不断扩大。

基因芯片（DNA Chip），或称DNA微阵列（DNA Microarray），是利用分子杂交的原理进行基因组分析或基因表达谱分析的分子生物学技术；与其他分子杂交技术相比，基因芯片具有高通量、高检测效率、高自动化程度等特点，技术壁垒更高，通常单独讨论。

高通量检测是基因芯片相对于PCR和原位杂交技术的最大优势之一，使用一张基因芯片可以对整个基因组或整个转录组进行分析，并且可以达到相当高的覆盖倍数，还能使用不同颜色的荧光标记同时与多个样本进行杂交，比qPCR仪一次上机同时进行96个反应（包含对照在内）的通量高得多，远高于原位杂交技术的检测通量。同时，基因芯片操作的自动化程度也很高，方便快捷，复杂的芯片制备与检测相分离，大幅提高了检测的效率。基因芯片的检测通量要低于高通量测序，但相比于高通量测序仪动则数天的运行时间、数十万美元的购置成本以及较贵的试剂耗材，基因芯片检测具有速度更快、成本更低的优势。

科学研究、新药研发、临床检测是基因芯片的主要应用领域。常用的基因芯片类型有表达谱芯片（GEP芯片），比较基因组杂交芯片（aCGH芯片），单核苷酸多态性芯片（SNP芯片）、microRNA芯片、lncRNA芯片等。aCGH芯片通过待测DNA与参照DNA的双色比对来分析拷贝数变异（CNV），SNP芯片直接通过杂交信号强度来分析待测DNA中的SNPs；临床上，aCGH芯片、SNP芯片可用于发育迟缓、先天性异常畸形儿等儿童遗传病的辅助诊断及产前筛查。GEP芯片使用反转录产物cDNA与核酸探针杂交，根据荧光信号的强度分析基因表达水平；临床上，用GEP芯片对急性髓细胞白血病、骨髓增生异常综合征等血液病及神经退行性疾病进行诊断、分类、预后评估已获得较好的效果。microRNA芯片与lncRNA芯片目前应用于科学研究中。

国内基因芯片发展处于起步阶段，以研究研发应用为主，临床检测应用较少；本土企业制造水平低、规模小、投入少，高端市场由外企占据，如Affymetrix、Illumina和Agilent等。

基因测序CAGR超20%，精准医疗旋风为市场加温

基因测序，或DNA测序，是从人体样本中获取DNA、测定DNA分子碱基排列顺序、掌握个体遗传信息的过程，是一种新型基因检测技术。基因测序经过约40年的发展，现今技术成熟稳定、自动化程度高，作为基因检测的金标准，应用越来越广泛，市场规模快速扩大。2007年到2014年，全球基因测序市场规模从约8亿美元增加到54.5亿美元，CAGR达到32%；根据预测，2018年全球基因测序市场规模达117亿美元，2014年到2018年CAGR为21%。中国作为基因测序领域的新兴市场，规模增速高于世界平均水平。

精准医疗（Precision Medicine，PM）是综合考虑个体基因特异性、所处不同生活环境和不同生活习惯，精确寻找疾病原因和治疗靶点，对患者进行个性化治疗的新兴诊疗理念。基因测序是精准治疗的基石，精准治疗的兴起又促进了基因测序的应用及行业规模的扩大。

继2015年1月美国总统奥巴马在国情咨文中提出“精准医学计划”，全球多个国家跟进，制定精准医疗发展战略，2015年被认为是精准医疗元年。同年2月，习总书记批示科技部和国家卫计委，成立中国精准医疗战略专家委员会；3月，科技部召开国家首次精准医疗战略专家会议，拟定于2015年下半年启动中国精准医疗计划，2030年前总投入将达到600亿元；2016年公布的《“十三五”规划纲要》中，精准医疗名列支持战略性新兴产业。

精准医疗需要对基因多态性进行分析，从基因层面上掌握疾病的发生原因和发展状况，这都需要应用基因测序。全球范围内精准医疗理念的火热将加速基因测序市场规模的扩大，我国精准医疗国家指南的颁布也将加速国内基因测序产业化进程。
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基因测序：书写分子诊断新篇章

测序技术的发展日新月异

自1975年Sanger等发明双脱氧链末端终止法（下称Sanger法）和1977年Gilbert等发明化学降解法以来，基因测序技术的发展经历了第一代、第二代、第三代基因测序技术。

第一代基因测序技术：Sanger法、化学降解法，及在此基础上发展来的多种基因测序技术，代表是荧光自动测序技术。荧光自动测序技术基于Sanger法，用荧光标记代替同位素标记，成像系统自动检测荧光信号，并融合毛细管电泳技术，大幅提高测序的速度和准确性，应用最为广泛的是ABI公司推出的3730系列自动测序仪。

第二代基因测序技术：边合成边测序，最大特点是高通量，又称高通量测序技术或下一代基因测序技术（NGS）。DNA扩增反应大规模平行进行，每个延伸反应发出的荧光信号同时被检测，获得大量的测序数据，经过计算机分析获得完整的DNA序列。代表性测序平台有罗氏的454测序平台、Illumina的Solexa测序平台及Life的SOLiD测序平台，具体测序原理有所不同，但都具有低读长、高通量的特点，大幅降低测序成本和时间。

第三代基因测序技术：单分子测序，不经PCR而对DNA单分子测序，有单分子荧光测序和纳米孔测序两种。单分子荧光测序以Helicos Biosciences公司的SMS技术和Pacific Biosciences公司的SMRT技术为代表，荧光标记的脱氧核苷酸掺入DNA链时，通过检测特定荧光判读碱基类别。纳米孔测序以Oxford Nanopore公司的纳米孔测序法为代表，DNA分子在电泳驱动下通过纳米微孔组成电路时引起特征性电流变化，据此确定DNA分子的碱基顺序。具有读长长、通量低的特点，可降低测序时间和成本。

基因测序技术的快速更新推动测序成本迅速降低。数据显示，2001年第一代测序技术每百万碱基对（Mb）的平均测序成本为5,292.4美元，单个人类基因组的平均测序成本为9,526.3万美元；到2008年，高通量测序技术使每Mb平均测序成本降到了102.1美元，单个基因组的平均测序成本为306.4万美元；2013年单个基因组测序成本降到了5,000美元，2014年HiSeq X Ten的推出使单个基因组测序成本将至1,000美元。发展前期，高昂的测序成本使得基因测序主要应用于大型科研机构或企业研发部门，测序成本的快速下降使面向临床应用甚至个人应用的基因测序成为了可能。

测序技术格局

一代测序金标准、二代测序为主导、三代测序待发展。第三代测序技术错误率偏高，通量和成本也没有优势，应用较少；第一代、二代测序技术发展时间更久，在科研和临床应用中更为广泛。

第一代基因测序技术的准确度最高，但通量较低、成本很高，大规模应用受到限制；在临床应用中，常作为测序技术金标准，验证测序结果。

第二代基因测序技术读长短，导至后续数据分析复杂； PCR过程可能引入错配，使准确度下降，但高通量弥补了不足，并大幅降低测序成本，应用最为广泛。

第三代基因测序技术在测序机理上取得了突破，简化了样品处理过程、避免了PCR扩增可能引入的错配，具有速度快和长读长等优点，但通量较低，测序准确率较差，目前还不成熟。

基因测序产业链概览

产业链上游是测序仪器、试剂和耗材供应商。外企如Roche、Thermo Fisher、Illumina等，国内有华大基因、达安基因、贝瑞和康等。测序仪器的良好运行需要使用配套的耗材和试剂，仪器、耗材、试剂构成一体化的封闭性系统。测序仪器的技术壁垒非常高，整体来说，上游呈寡头垄断的市场局面。

产业链中游是测序服务商和专业数据处理服务商，前者通常提供“测序+数据处理”打包服务。测序服务商如国外的Sequenom、VerinataHealth、Ariosa Diagnostics和Natera，国内的诺禾致源、安诺优达、百迈客、凡迪生物。测序数据处理是掣肘基因测序行业发展的关键环节，技术要求高，国外专业数据处理服务商有CLC Bio、NextBio、Biomatters等，国内代表是荣之联和聚道（Genedock）。因为相对较低的技术壁垒，中游是国内企业集中地。传统的研究研发服务和快速兴起的临床检测服务是主要的测序服务内容。国内NGS临床检测应用受到严格监管，大部分企业以研究研发服务为主。

产业链下游是用户端。终端用户包括科研机构、医院、医药企业和个人用户等，对应的应用场景包括研究研发应用、临床检测应用、面向个人的测序应用等。研究研发应用是传统应用，临床检测应用快速兴起、前景广阔，但目前在国内受到严格监管；两者是产业链下游的主要应用场景。

基因测序产业链上游

“仪器+耗材+试剂”一体化、外企寡头垄断市场。测序仪器的研制有极高的技术壁垒，Roche、Thermo Fisher、Illumina、Pacific Biosciences几乎占据了测序仪器市场的全部份额，Illumina和Thermo Fisher的市场份额之和就达到85%以上。当前主流的NGS平台中，Illumina的HiSeq系列基因测序仪拥有超70%的市场占有率。此外，测序仪器的良好运行需要使用配套的测序耗材和试剂，厂商生产的仪器、耗材、试剂组成一体化、封闭性的测序系统。整体来说，基因测序产业链上游呈寡头垄断的市场格局，且技术壁垒的存在使局面短期内难以打破。

国内NGS在临床检测上的应用受到严格监管：基因测序诊断产品（测序仪、诊断试剂和软件）作为医疗器械管理，应申请注册，未获准注册的产品不得生产、进口、销售和使用。进口产品要获得注册证还需得到本国监管机构的批文，增加了难度。目前，尚无进口测序仪、相关试剂盒拥有CFDA注册证。为应对国内对NGS临床检测应用的监管，上游外企可采取与国内企业合作开发的方式。

目前，Thermo Fisher已与国内的华大基因、达安基因、博奥生物纷纷建立了合作关系，并开发了基于Ion Torrent平台的二代测序仪以及相应的试剂盒；Illumina则与贝瑞和康合作开发了基于Solexa平台的二代测序仪NextSeq CN500及相应的试剂盒。这些产品均获得了CFDA注册证，是国内为数不多的获得注册证的二代测序产品。上游外企与国内企业合作有助于外企进入国内的NGS临床检测领域，同时也帮助国内企业打入技术壁垒极高的上游业务，是一种互利共赢的模式。

国内企业除了华大基因、达安基因、博奥生物、贝瑞和康与Life、Illumina合作开发测序仪和相应试剂（盒）外，还通过收购、自主研发推出测序仪和试剂（盒）。2013年华大基因收购测序仪厂商Complete Genomics，整合技术后，相继推出BGISEQ-1000、BGISEQ-500测序仪，2014年6月获得BGISEQ-1000测序仪和相应NIPT试剂盒的CFDA注册证。2014年12月CFDA批准了华因康自主研发的HYK-PSTAR-IIA测序仪；2015年中科紫鑫推出自主研发、拥有知识产权的BIGIS测序系统。上述产品性能较进口产品有较大差距，是国内企业突围外企垄断格局的尝试。华大基因最新推出的BGISEQ-500测序仪性能强劲，有望打破国内高端测序仪严重依赖进口的局面。

基因测序产业链中游

整体呈分散化、碎片化的市场格局。根据不同的下游应用场景，测序服务可分为研究研发服务、临床检测服务、面向个人的测序服务和其他（如食品、环境微生物、农牧业等），研究研发服务是传统的测序服务内容，临床检测服务随着测序技术的进步而兴起，处于快速发展期，两者是最主要的测序服务类型。

传统的研究研发测序服务门槛低、差异化不高，测序服务商基本上都会涉足。目前国内已有超过150家企业和机构提供基因测序服务，同时，某些大型科研单位或医疗机构也会自行购买测序系统解决高通量测序需求，因此研究研发测序服务竞争激烈，形成分散化、碎片化的局面，服务价格不断下降。

为提升服务能力，国内多家企业引入Illumina公司的HiSeq X Ten测序平台，由10台超高通量测序仪组成，同时运行，每周至少可完成320个人类基因组测序。科研机构是基因组测序的主要需求者，但需求量低于基因组测序的供给能力，竞争将进一步加剧。

临床检测测序服务因监管趋严而门槛变高，只有取得试点资格的单位才能出具临床检测报告。目前取得试点资格的各类医院和第三方临床检测中心总共有100多家，其中第三方临床检测中心仅7家。只有试点医院有资质采集临床检测样本，选择自行检测或送检至试点的第三方临床检测中心。未获得资质的单位可选择与试点单位合作，分享资源，因此渠道拓展和营销能力很关键。

通常各类医院购置测序平台自行检测的需求和意愿不强，多数试点各类医院采取向第三方送检的方式。总体来讲，具有试点资质的单位在业务上存在巨大陷入优势，同时渠道拓展和营销能力对业务发展也非常关键。

测序数据处理是关键，测序数据数据处理是指对海量的原始测序数据进行储存、分析、解读的过程。测序仪运行得到的原始数据并不能提供关于疾病的信息，需要经过后期比对，挖掘基因与特定表型之间的对应关系，为临床决策提供依据；在面向研究研发的服务中亦是如此。测序技术的进步使基因序列数据呈指数增长，产业链中游重心转向数据处理服务，测序数据深度挖掘的能力制约了整个产业的未来发展。

全球基因测序数据分析市场规模不足5亿美元，基数小，但发展迅速，预计2018年将达到近6亿美元，CAGR近23%。国内能提供专业测序数据处理的企业或平台非常少，代表有荣之联、聚道科技和华大基因推出的BGI Online平台。

荣之联(002642.SZ)：集咨询、方案开发、实施、维保等一体的“一站式”IT服务商。通过与华大基因长期合作，积累了生物信息数据中心的建设和服务经验；大力发展生物云计算，是国内生物大数据方面领先的服务商。

聚道科技：成立于2014年下旬，创业团队的核心来自阿里云和被阿里收购的友盟。提供基因数据的传输、存储、分析、计算、协作和应用等一体化方案，将生物信息云服务化；提供开放接口让用户方便管理和操作数据，根据用户需求形成报告。

BGI Online：华大基因在2015年4月发布的基因组数据分析云计算平台，可以为新一代测序项目的管理提供一站式解决方案，让用户创建和运行复杂的数据分析流程。

基因测序产业链下游格局

研究研发应用为主。与中游的测序服务类型对应，产业链下游的主要应用场景有研究研发应用和临床检测应用。前者是传统的基因测序应用场景，后者受到严格监管，目前开放了四个NGS临床应用试点专业。如今，基因组测序不再是一个耗时耗资的大工程，我们已经获得了海量的基因组序列信息。但对测序数据进行深度挖掘、解读的能力有限，约束了基因测序的有效应用，尤其是在医疗诊治方面，基因测序如果不能为医疗诊治提供有效信息，则接受度不大。另外，多数疾病的发生是多维度因素共同作用的复杂过程，并非与单个或某几个基因位点的变化完全对应，还要考虑心理因素、生活环境等，这增加了基因测序提供确切临床依据的难度。目前，研究研发应用还是基因测序主要的应用场景，包括基础科研应用和企业研发应用。

临床检测应用中无创产检领域最成熟。国内NGS临床检测应用在无创产前检测（NIPT）领域最为成熟， 无创产前检测属于NGS临床应用试点专业中的产前筛查与诊断。CFDA已批准了4家企业5个NIPT试剂盒的注册申请，国家卫计委已审批通过了100多家单位进行NGS产前筛查与诊断应用试点，包括5家第三方临床检测中心，支持力度最大。NIPT通过采集孕妇外周血，提取胎儿游离DNA，采用NGS技术，结合生物信息学分析，得出胎儿染色体非整倍体T21、T18、T13的风险。不同于传统的侵入性检测方法，如绒毛膜穿刺、羊膜穿刺和脐静脉穿刺，NIPT不会存在流产风险，安全性好，同时灵敏度、准确度较超声筛查、血清学筛查高很多。

基因测序行业动态

监管步入正轨 + 国家政策利好，基因测序临床应用市场想象空间巨大。我国基因测序产业处在市场兴起的初期，监管制度还不完善，2014年之前，基因测序行业处于无监管状态，随后逐渐步入正轨。行业发展前期，严格监管保障了行业的规范运行。当下NGS在临床上还只能试点应用于遗传病诊断、产前筛查与诊断、植入前胚胎遗传学诊断和肿瘤诊断与治疗四个专业方向，但是在心血管领域、感染性疾病、肠道微生物宏基因组学等领域，NGS都有良好的应用前景。随着试点效果不断显现、行业运行不断调整，预期监管部门将不断拓宽NGS在临床上的应用领域。

• 2014年2月，CFDA和国家卫计委叫停所有基因测序业务，开始对行业进行整顿。
• 2014年3月，国家卫计委发布《关于开展高通量基因检测技术临床应用试点单位申报工作的通知》，明确申请试点的基因测序项目，即产前筛查与诊断、遗传病诊断、肿瘤治疗与诊断和植入前胚胎遗传学诊断。
• 2014年12月，卫计委医政医管局发布遗传病诊断、产前筛查与诊断、植入前胚胎遗传学诊断这三项基因测序项目的临床试点名单。
• 2015年1月，卫计委妇幼司正式批准108家医疗服务机构开展NIPT高通量测序技术临床试点，并审核通过13家机构开展植入前胚胎遗传学诊断临床试点。
• 2015年3月，医政医管局发布第一批肿瘤诊断与治疗项目高通量测序临床试点名单。
• 2015年6月，发改委发布《国家发展改革委关于实施新兴产业重大工程包的通知》，提到要重点发展基因检测等新型医疗技术，并将在3年时间内建设30个基因检测技术应用示范中心，快速推进基因检测临床应用以及基因检测仪器试剂的国产化。
  
  
  

国家政策方面，我国已颁布精准医疗国家指南，且将精准医疗纳入《“十三五”规划纲要》中的战略新兴产业。精准医疗以基因测序为基石，精准医疗的推进必然要求NGS在临床上的广泛应用。

• 2015年2月，习总书记批示科技部和国家卫计委，成立中国精准医疗战略专家委员会；
• 2015年3月，科技部召开国家首次精准医疗战略专家会议，拟定于2015年下半年启动中国精准医疗计划，2030年前总投入将达到600亿元；
• 2016年公布的《“十三五”规划纲要》中，精准医疗名列支持战略性新兴产业。
  
  

大型企业沿产业链并购动作频出，获取整合优势。Illumina和Thermo Fisher（2014年收购Life）合计占有全球测序设备85%以上的市场份额，在积极研究开发新的测序技术、不断升级现有测序平台的同时，通过一系列并购，依托自身优势将业务沿产业链向下延伸。体外诊断行业巨头Roche一直致力于全产业链布局，打造综合平台。国内基因测序龙头华大基因亦通过并购打入上游，构建“设备+服务”体系。

Illumina：2013年收购NextBio，2015年收购Genologics Life Sciences Software，两者均为数据处理和信息分析服务供应商。2012年9月收购英国遗传变异测序服务公司BlueGnome，2013年2月收购NIPT服务提供商VerinataHealth。

Life：2012年7月收购基因测序服务提供商Navigenics，又于2012年10月收购Compendia Bioscience，一家专注癌症基因组学数据分析的公司。

Roche：2013年宣布关闭454测序业务后，积极寻求进入第三代甚至第四代测序领域，以实现技术跨越。2014年以3.5亿美元的价格收购测序公司GeniaTechnologies，布局纳米孔测序系统。

华大基因（A15322.SZ）：世界领先的基因测序服务商，业务广泛，2013年3月成功完成对上游测序平台厂商Complete Genomics的收购，并于2015年推出了具有完全自主产权、达到国际先进水平的测序系统BGISEQ-500，实现了基因测序产业链上下游的整合。

来源: 中银国际证券新三板 田世欣