精准医疗系列深度报告（三）下 ──解决传统低效治疗之路，肿瘤基因检测即将爆发

千姿百态

目录：

1.基因测序，解读生命密码

2.多因素催化精准医疗迅猛发展

3.基因检测产业链分析

4.基因检测监管制度与服务审批政策分析

5.基因检测在肿瘤早期筛查上的应用实例

6.肿瘤基因检测与精准用药实例分析

7.国内基因检测公司投资策略

4.基因检测监管制度与服务审批政策分析

4.1.参与基因检测监管的机构与职责

目前来说，整个基因检测行业涉及细分产业众多，包括商业公司、临检中心、医院、仪器试剂、不同的技术平台等，所以涉及的监管部门也较多。主要包括中央和各地区发改委（以下简称“发改委”），卫生和计划生育委员会（以下简称“卫计委”），国家食品药品监督管理总局（以下简称“CFDA”）。

4.1.1.发改委从宏观上制定基因检测产业的发展规划

国家发改委在宏观上制定基因检测的产业发展规则，目前采用的是“先试点、后示范、第三方考评”的方式推动新兴产业工程包的实施。

2015年6月，发改委发布《国家发展改革委关于实施新兴产业重大工程包的通知》，文中提到，“将支持拥有核心技术、创新能力和相关资质的机构，采取网络化布局，率先建设30个基因检测技术应用示范中心，以开展遗传病和出生缺陷基因筛查为重点，推动基因检测等先进健康技术普及惠民，引领重大创新成果的产业化。

2016年4月，国家发展改革委下发了《关于第一批基因检测技术应用示范中心建设方案的复函》（发改办高技„2016‟534号），正式批复建设27个基因检测技术应用示范中心。此次批复的共有27个省、市、自治区和直辖市，有上百家医疗机构被批准，其中获得资格较多的包括华大基因下属独立实验室，博奥生物下属独立实验室和达安基因独立实验室等，涉及的A股公司包括迪安诊断、美康生物、中源协和、金域检测、康圣环球和贝瑞和康等。

除此之外，地方发改委还负责对应地区基因检测技术应用示范中心的批准和基因检测的指导价格。例如：2016年3月，宁波市发改委就批准了多个基因检测技术应用示范中心，其他地区包括山东，四川等地发改委都批准了大量的试点单位。此外地方发改委还参与基因检测项目的定价，例如四川发改委定价无创产前诊断为2400元/次。

4.1.2.卫计委对基因检测机构的资质进行审查和规范

主要是对开展基因检测机构的资质进行审查和规范，具体由三个部分监管，分别是医政医改局、妇幼司、临检中心。卫计委医政医改局和妇幼司相继批准了全国各省市(除西藏)159家临床试点进行无创产前基因测序、胚胎植入前遗传学诊断、遗传病诊断和肿瘤诊断与治疗等4个专业的高通量测序服务。医政医改局还发布了《药物代谢酶和药物作用靶点基因检测技术指南(试行)》，《肿瘤个体化治疗检测技术指南(试行)》等规范来指导基因检测的发展。临检中心的职责是承担临床检验质量管理与控制工作，运行全国临床检验室间质量评价计划，建立、应用临床检验参考系统，对开展基因检测服务的医学实验室进行评估和验收。

4.1.3.CFDA对基因检测的仪器、试剂、分析软件进行监管

CFDA主要对基因检测链上的仪器、试剂、分析软件进行监管，在PCR或基因芯片方面，CFDA先后批准了EGFR、KRAS、BRAF等基因的检测试剂盒、基因芯片等；在高通量测序方面，CFDA先后批准了几款应用于NIPT的测序仪和检测试剂。目前国内还没有用于肿瘤诊断方面的高通量测序仪和高通量检测试剂盒获批，试点单位只能以实验室自制试剂(LDTs)的形式开展检测。

仪器试剂的监管

由CFDA进行审批，高通量测序中需要申报的有测序仪(绑定上机试剂)、建库试剂盒、检测试剂盒、分析软件等。

在生育生殖方面，CFDA先后批准了华大基因、达安基因、博奥生物、贝瑞和康的NIPT二代基因测序仪和配套试剂。在肿瘤方面，有少量基于PCR的单基因检测产品通过审批；暂时没有通过审批的二代测序技术，试点单位只能以LDTs的形式开展检测服务。现在，肿瘤诊断方面主要分为单基因检测和多基因检测。从技术成熟度来看，单基因检测相对成熟，已经有众多的基因突变与肿瘤耐药性的关系被证明。从疾病覆盖率来看，单基因检测能够覆盖的疾病太少，肿瘤可能含有多种已知或未知的基因突变，需要基于genepanel的多基因检测。目前来看，已经有单基因突变的产品通过FDA批准（肺癌EGFR突变），预计未来CFDA也会有相应产品被批准。但是对于genepanel而言CFDA审批推广还需要时间的验证。

2015年7月20日，CFDA办公厅发布《关于多功能超声骨刀等127个产品分类界定的通知》，对多功能超声骨刀等127个产品的管理类别进行了界定。作为Ⅲ类医疗器械管理的产品8个；基因检测试剂盒（微阵列芯片法）被界定为Ⅲ类。其中，明确规定“基因检测试剂盒（微阵列芯片法）：由微阵列芯片（用于飞行时间质谱系统对核酸样本分析时的核酸样本的承载）、质控品（用于对微阵列芯片的性能指标的质控）、引物P1（与自备试剂合用，扩增质控品，产物对微阵列芯片的性能进行质控）、引物P2（与自备试剂合用，扩增质控品，产物对微阵列芯片的性能进行质控）、引物Y（与自备试剂合用，扩增目的核酸片段，对微阵列芯片性能进行质控）5部分组成。产品适用于飞行时间质谱系统对人体来源样本中的特定基因进行分析。用于临床体外诊断。”随后，华大基因和达安基因分别在2014年7月和11月，取得了二代测序无创产筛产品的医疗器械注册证书，这是国内二代测序行业发展具有里程碑式意义的事件。

技术的监管

基因检测中的技术平台主要有PCR(qPCR、ddPCR等)、FISH(荧光原位杂交技术)、基因芯片、测序(一代测序、高通量测序)。PCR、FISH、一代测序等监管相对较松，临检单位只要通过了PCR实验室、病理学实验室认证就可以应用这些技术，目前达安基因，金域检验等公司都具有相应资质。相比之下，高通量测序临床服务监管较严格，只有少数已经获批的具有试点资格的公司才能出具临检报告。

机构的监管

在高通量测序临床服务方面，除了医政医改局和妇幼司发布的试点高通量基因测序技术临床试点单位名单外，还有卫计委批准的“个体化医学检测试点单位“(简称，LDT试点)，还有一些地方卫生部门所批准成立的检验所具有试点资格。对于没有这些资质的机构来说，一方面，可以与试点医院成立联合实验室，享受利润分成，另一方面，测序服务机构也能以科研报告的形式提供检测服务(规避医学检验的限制)。在监管方面，我国借鉴了美国临检机构采取的CLIA/CAP认证的形式，但是目前我国的基因检测行业并不成熟，未来监管政策将是规范基因检测行业的风向标，对于基因检测的发展至关重要。

应用领域的监管

目前高通量测序临床上被批准的应用主要集中在产前诊断，包括遗传病诊断、产前筛查与诊断、植入前胚胎遗传学诊断和肿瘤诊断与治疗四个专业方向。根据目前的研究现状，在肿瘤，还有心血管领域、感染性疾病、肠道微生物宏基因组学等领域，二代测序都有良好的应用前景。

总得来说，具有“资质”的基因检测机构需要拥有国家卫计委批准的试点单位和国家食品药品监督管理总局颁发的医疗器械注册证，包括个体化医学检测、NIPT（产前筛查与诊断）、肿瘤诊断与治疗、遗传病诊断、植入前胚胎遗传学诊断五大类试点，以及基因测序仪、配套试剂等医疗器械注册证。其中，成为试点单位需要满足以下三个条件：卫生主管部门批复的相应个体化医学检测、高通量基因测序技术临床应用或者开展有关服务的临床资质等第三方医学检验机构。不能获得试点资格的公司只能与试点医院合作进行基因检测项目。

4.2.基因检测项目的“双通道”制

美国基因测序产业由医疗保险和医疗补助服务中心（CMS）、食品及药品管理局（FDA）和联邦贸易委员会（FTC）共同监管。CMS主要通过《临床实验室改进法案修正案》（CLIA）监管消费级和科研级应用，FDA负责临床级产品的审批，FTC负责监管其中错误和有误导性的产品宣传。美国有近80%的实验室通过了CLIA认证，意味着这些临床实验室试验结果的准确性、可靠性和时效性都将得到CLIA认可，从而为其承接更多临床试验项目铺平道路，也意味着CLIA实验室能够根据市场的现实需求，快速地开发实验室自建项目，并通过在临床上的应用给予可靠的临床指导。CLIA认证是解决了基础研究和临床应用之间低效率转化甚至脱节的一剂良方，对转化医学和研究成果转化有非常重要的意义。美国大部分液态活检公司都是走CLIA认证，而非FDA认证。中国也借鉴了这种方式来规范国内基因检测公司的竞争。

国内的基于基因检测的液态活检项目进入临床也实行双重监管，所有仪器设备，试剂规CFDA报批管理，临床实验归属卫计委管理。从中可以看到，我国基于NGS的液态活检项目的临床试点制度的推行参考的正是美国CLIA认证制度。即要求试点单位内部有严格的质量控制，并且相关工作人员需经培训合格上岗，则不受CFDA对仪器和试剂的注册限制。

目前国内的基因检测包括两条基因测序监管通道，获得其中一种认可，即可合法开展测序服务。其中，临床基因测序试点单位属于过渡性质。

第一条是CFDA通道，其思路是将基因测序纳入医疗器械监管，按照《医疗器械监督管理条例》、《医疗器械注册管理办法》、《体外诊断试剂注册管理办法（试行）》等规定监管。目前只有华大基因获批，其他公司处于申报阶段，预计今年底第二批“合法”机构将会诞生。

第二条通道是由卫计委批准的个体化医学检测试点单位，除了2013年9月批准首批试点单位中国医科大学第一附属医院、中南大学湘雅医学检验所和北京博奥医学检验所三家机构以外，目前已有多数公司通过审批。2014年3月，卫计委发布《关于开展高通量基因检测技术临床应用试点单位申报工作的通知》，要求已经开展高通量基因测序技术且符合申报规定条件的医疗机构可以申请试点，并按照属地管理原则向所在省级卫生计生行政部门提交申报材料，同时明确申请试点的基因测序项目。

4.3.监管环境：宽松放任→全面叫停→试点放行→鼓励发展

2014年前，监管基本处于放任发展状态，从2014年2月开始，CFDA和国家卫计委联合叫停基因检测项目：所有基于高通量测序技术的检测需经CFDA审批注册，并经卫生计生行政部门批准技术准入，方可应用；已经应用的，必须立即停止。由此真正纳入监管视线。从2014年6月底开始，监管部门开始陆续审批合格的检测产品。CFDA的动作一直快于国家卫计委。此后，国家卫计委的步伐逐渐加快，分别在2014年3月、2015年1月和2015年3月，连续放开基因检测临床应用试点、产前诊断试点和肿瘤诊断与治疗试点，中国的监管导向从趋严转向部分鼓励。这些历程给高通量测序产品注册带来了风险，表现为研发成本提高，注册审批周期拉长，给临床技术准入和检测项目准入带来了很高的门槛。另外，对独立医学实验室开发的诊断项目和体外诊断试剂的监管趋势也在趋于强化。

预计今后几年，基因产业仍将处于宽松鼓励的监管环境，企业应紧抓这一轮开放窗口期占领市场。

5.基因检测在肿瘤早期筛查上的应用实例

5.1.ctDNA是实现无创肿瘤早期筛查的基础

科学家们发现机体细胞在发生癌变后会有癌细胞由于各种原因脱落或破损，释放出肿瘤细胞或DNA进入血液中，这便是循环肿瘤细胞（CirculatingTumorCell，CTC）和循环肿瘤DNA（CirculatingTumorDNA，ctDNA），指机体内的肿瘤细胞脱落或死亡破裂释放到循环血中的肿瘤细胞或肿瘤细胞DNA。由于肿瘤在很早期还没能被CT等手段发现时便会释放细胞或DNA进入血液中，同时采取血样比采取病理切变要简单易行并且可以对肿瘤进行实时观测，因此目前，CTC与ctDNA是最具备广泛应用前景、高敏感型和高特异性的肿瘤标志物，而且适用于绝大多数肿瘤。CTC与ctDNA在临床肿瘤中的应用主要表现在癌症的早期筛查，癌症在用药中的实时监测，药物抵抗监测和肿瘤预后等方面。

5.2.宫颈癌预防双重保障：HPV基因检测+细胞学检测

5.2.1.我国宫颈癌发病率高，增长快，呈年轻化趋势

宫颈癌是全球妇女恶性肿瘤中仅次于乳腺癌的第二位最常见的恶性肿瘤，是女性的主要恶性肿瘤之一。其发病率在发达国家位于恶性妇科肿瘤第三位，在发展中国家则位于第二位。每年全世界有50余万新发病例，其中大约1/3来自中国。我国宫颈癌发病率已高居世界第二位，仅次于智利，且发病年轻化趋势明显。中国宫颈癌的平均死亡率（9.9/10万），甚至高于一些发达国家的宫颈癌发病率。

5.2.2.HPV是宫颈癌的主要致病因素

人乳头状瘤病毒（英文缩写叫HPV）与宫颈癌的发生密切相关，99%的宫颈癌病例都是由HPV感染导至的。正因为如此，宫颈癌也是目前唯一病因明确、可以早期预防和治疗，并且彻底根除的恶性肿瘤。研究证实，如果能及早发现，在宫颈癌的癌前病变阶段进行治疗，其治愈率可高达98%；但是，等到疾病发展为宫颈癌甚至扩散到其他器官时，只有20%的女性生存时间能超过5年。

HPV家族庞大，有100多种不同类型，但大部分类型属于“低风险”型，与宫颈癌并无关联。其中有14种HPV类型被列为“高风险”，HPV16和HPV18这两种病毒株风险最高。但是做HPV检测时，只检测16、18型是远远不够的，还有约36%的宫颈癌是由其他型别的HPV病毒引起的。此外，HPV感染相当常见，高达75%的女性在其一生中可能感染HPV。然而，感染HPV并不意味着就会发展为宫颈癌，大多数HPV感染可以被人体自身免疫系统消灭，只有持续感染高风险HPV病毒才可能发展为宫颈癌。由于HPV可在体内潜伏十年甚至更长时间，且没有任何症状，因此，将高危型HPV基因检测纳入常规化妇科检查，对于宫颈癌的防治至关重要。

宫颈癌发展过程中存在较长的、可逆转的癌前病变期，如能及时进行HPV检测，并在癌前病变阶段进行医学干预，其治愈率可达98%。同时，由于不同HPV亚型的致病性及预后的差异，如能对HPV进行分型，将有助于有效识别高危人群。由于宫颈HPV感染多为隐性亚临床感染,，且HPV不能在培养环境中稳定生长，因此，HPV感染只能通过HPV基因检测或基因表达的检测来发现。

近年来，高风险HPV基因检测以其高灵敏度、快速、客观的特点，联合传统、经济的细胞学检测，成为宫颈癌筛查的最佳方案，并得到美国预防服务工作组（USPSTF）发布的2012年新版宫颈癌筛查指南、美国癌症学会（ACS）、美国阴道镜检查与宫颈病理学会（ASCCP）和美国临床病理学会（ASCP）联合发布的2012年新版宫颈癌筛查指南的推荐。目前，亚太区各国专家正根据当地情况研究美国相关指南，从而改善现行宫颈癌筛查制度，希望进一步帮助降低国内宫颈癌的发病率和死亡率。

5.2.3.HPV基因检测联合细胞学方法：宫颈癌筛查和临床诊治的新动力

和其他宫颈癌筛查方法相比，HPV基因检测受人为因素影响小，灵敏度高，用于人群筛查漏诊率小于5%，阴性预测值高达99%，且可预测患病风险，并可对被筛查者自助获取的宫颈阴道脱落细胞样本进行检测，但其特异性相对较低，阳性者多为一过性HPV感染而非癌前病变，导至阴道镜回叫率和宫颈活检的比例增加，从而增加了患者的精神压力及随诊费用。因此，有必要探讨二次筛查指标，对筛查阳性者进一步分流。对30岁以上的女性采用HPV检测作为初筛，以HPV高风险亚型（16、18）联合细胞学为二次筛查，是目前评价较好的筛查方案。

可分型的HPV为初筛联合细胞学的方案如上图所示。若HPV初筛为阴性，则筛查结束，每2－3年进行复查即可；若HPV16或18亚型阳性，则需要接受阴道镜下宫颈活检；若HPV16或18以外的HPV亚型呈阳性，则要联合细胞学进一步检查。若细胞学检测结果为未明确诊断意义的非典型鳞状上皮细胞（ASCUS）及以上级别病变，则需要接受阴道镜下宫颈活检；若细胞学检测结果为阴性，则每年采用HPV基因检测联合细胞学方法进行复查即可。该方法同时完成HPV初筛与高风险亚型的二次筛查，可在保持HPV筛查高敏感性、高阴性预测值、高检测效率优势的前提下，有效提高特异性，大大减少需细胞学检查与阴道镜回叫率，在宫颈癌大样本人群筛查中具有显著优势。通过有效利用HPV基因分型检测技术，可有效地分流HPV阳性的高风险人群，并可预测受检者患宫颈癌的风险，确定最合适的筛查间隔。

5.3.SEPTIN9甲基化检测–尖端结直肠癌筛查技术

大肠癌是一种发生于下消化道系统的严重疾病，是世界三大恶性肿瘤之一。全世界每年新发大肠癌病例136.1万，直接导至69.4万人死亡。随着我国人民生活水平提高、饮食习惯变化，大肠癌发病率正在提升，特别是北京、上海等大中城市大肠癌已逐渐成为除肺癌外最常见的恶性肿瘤。大肠癌早期症状并不明显，因民众癌症筛查意识薄弱和对现有检测技术的排斥，大多数患者感到不适去医院就诊时，已到了治愈率极低的癌症中晚期，这导至大肠癌的死亡率一直居高不下。大肠癌如果在早期被检测出来，患者能获得更高的治愈率，支付更低的医疗费用。

在大肠癌病人中，基因Septin9的V2区域的胞嘧啶会发生甲基化，而正常人中不发生甲基化。外周血中Septin9基因发生的甲基化可以通过DNA的特异扩增而被检测到。在针对多个经肠镜确诊的大肠癌病例和阴性对照的研究报道中，都表明可以在大肠癌病人的血浆中通过检测Septin9基因的甲基化而查到早期癌细胞的DNA。

Septin9基因甲基化检测试剂盒（PCR荧光探针法）包括2个步骤。先用血浆提取试剂盒(M5-02-001)从血浆中把游离的DNA提取出来后再用亚硫酸盐进行转化，再用PCR试剂盒(M5-02-002)对亚硫酸盐转化的DNAbisDNA进行多重PCR扩增。从而检测发生甲基化的Septin9基因DNA片段和内对照ACTB(ß-actin)。内对照ACTB基因是用来评估检测中DNA量是否满足检测要求。在质控品试剂盒(M5-02-003)中提供了甲基化的阳性和阴性对照，在每一次检测中都需要同时加入阳性和阴性对照。提取病人血浆中DNA的原理是通过磁珠来吸附血浆中游离的DNA而把DNA从血浆中分离出来。通过清洗磁珠步骤除去杂质。纯化的DNA溶液通过与亚硫酸盐的化学反应把没有发生甲基化的胞嘧啶进行转化，然后通过脱氨基反应产生尿嘧啶磺酸盐。转化的过程是亚硫酸盐离子通过亲核反应添加到胞嘧啶上，但是发生了甲基化的胞嘧啶是不会被亚硫酸盐转化的。试剂盒PCR反应中的阻断剂和探针能区分甲基化和非甲基化的序列。Septin9基因甲基化检测试剂盒能检测Septin9基因V2区域发生甲基化的CpG岛中的bisDNA序列，以及内对照ACTB基因的部分区域中全部bisDNA。在Septin9基因不含CpG双碱基的序列区域设计PCR引物，在没有发生甲基化而被亚硫酸盐转化后的序列区域设计阻断剂。这样就让被转化的甲基化序列得到优先扩增。针对发生了甲基化的Septin9基因序列设计的特异性荧光素探针可以在PCR反应中专一地检测出甲基化的序列。

6.肿瘤基因检测与精准用药实例分析

癌症是一类潜伏性疾病，传统按细胞和组织类型起源分类。过去，癌症的治疗是依据病理条件进行“一刀切”，然而，尽管肿瘤已经根据病理条件进行了分类，依然有大部分的患者对“设计”的疗法不响应。随着测序技术的出现，人们意识到肿瘤之间存在重要的基因组、转录组以及表观遗传学异质性；这些发现可帮助对肿瘤常规的起源进行再分类，开创癌症精准治疗时代。

6.1.非小细胞肺癌中突变基因检测的临床应用

肺癌是一种肺部的恶性肿瘤，特征为肺部组织中的细胞不受控制地生长。如果不进行治疗，那么肿瘤细胞会通过癌症转移的形式扩散至其他肺部组织或身体的其他部分。大多数始发于肺部的癌症，常称其为原发性肺癌，发生于上皮组织细胞。

根据组织学类型分类，肺癌主要分为小细胞肺癌（SCLC）和非小细胞肺癌（NSCLC）。肺癌最常见的临床症状有咳嗽（包括咳血），体重减轻，气短和胸痛。三种主要非小细胞肺癌是：肺腺癌，鳞状细胞癌和大细胞癌。接近50%的肺癌属于腺癌，腺癌一般起源于周围肺组织。鳞癌大概占肺癌的20%，一般位于大气道附近。癌组织中央常可发现一个空腔和相应的细胞坏死。癌组织中央常可发现一个空腔和相应的细胞坏死。大约10%的肺癌为大细胞癌。之所以称其为大细胞癌是因为癌细胞体积大，细胞质过量，细胞核大，核仁明显。

已有的科学研究证实，肺腺癌中约有9%的个体含有EGFR的突变。其他个体含有很多不同类型的突变。2009年NEJM上的一个科学研究证实，含有EGFR和不含有EGFR对于药物的响应程度是不同的。对于不加筛选的患者，有效率只有30%；根据临床特征选择的优势人群，有效率为50%，根据EGFR突变选择的患者，有效率高达80%。含有EGFR突变的患者对易瑞沙和特罗凯等靶向药物敏感；而不含有EGFR突变的患者对易瑞沙和特罗凯等靶向药物不敏感。接着，科学家们研究了为什么对于EGFR突变阳性的，只有80%的肿瘤患者响应，而不是100%。

6.1.1.肺腺癌中EGFR阳性病人的治疗策略

科学家们发现，肺癌中EGFR的基因上的多个位点都会发生突变。其中，酪氨酸激酶区域的突变会使肿瘤细胞细胞对吉非替尼敏感，而其他位点上的突变则会使肿瘤细胞产生抗药性。EGFR的突变中90%的突变是外显子19位的缺失和858位的L突变为R，这样的突变会使得肿瘤细胞对药物敏感，而且719,861,768等位点的突变会使肿瘤产生抗药性。

在肺腺癌的治疗时，我们可以先检测EGFR的突变情况，再确定是否进行吉非替尼的药物治疗，这样可以提高疗效，达到个性化高效治疗的目的。

6.1.2.肺腺癌中EGFR阴性性病人的治疗策略

一些EGFR突变阴性的晚期非小细胞肺癌患者，可使用克唑替尼针对EML4-ALK融合基因的分子靶向治疗。有效率可达80%以上，患者预后较好。或者检测ROS1融合基因，克唑替尼对于ROS1融合阳性的非小细胞肺癌患者有显著疗效。一些EGFR突变阴性的晚期非小细胞肺癌患者，在化疗耐药或耐受不了化疗时，可根据ALK或ROS1融合基因的结果选择克唑替尼药物治疗。

6.1.3.基因测序对非小细胞肺癌进行个性化治疗的流程

非小细胞肺癌患者治疗前应尽量获取标本，进行EGFR基因突变检测；对于没有EGFR基因突变的患者，建议进行ALK和ROS-1融合基因检测；建议有条件的单位同时进行EGFR基因突变、ALK和ROS-1融合基因检测。

6.1.4.国内非小细胞肺癌检测情况

从目前国内EGFR检测水平来看，检测率和检测中心的数量是逐年增加的，这与大家健康意识的增强有关，也是国家医保政策倾斜的结果。目前国内广东和新疆已经将肺癌EGFR的检测纳入医保范围，对应省区的检测率高达80%。EGFR阳性率逐年增长，平均检测时间也在逐渐减少，这是检测技术提高的标志。

目前我国仍有50%以上具有院内检测平台的医院送检率偏低,可能是由于检测观念、医疗技术水平和科室配合度等因素导至的。国内近40%的院内检测平台阳性率偏低。原因可能存在于实验室条件、标本病理分型、标本的取材与固定、标本的病理质控、检测方法的选择及操作技术等多个环节。

6.2.肠癌中突变基因检测的临床应用

大肠直肠癌，又称为大肠癌、直肠癌、结肠直肠癌、结直肠癌、或肠癌，为源自结肠或直肠（为大肠的一部分）的癌症。因为细胞不正常的生长，可能侵犯或转移至身体其他部。症状可能包括粪便中带血、排便习惯改变、体重减轻、以及疲倦感。

大部分的大肠直肠癌起因为生活习惯及老化，少部分则因为遗传疾病。风险因子包括饮食、肥胖、抽烟、运动量不足。增加罹癌风险的饮食包含红肉或加工肉品、以及酒精。其他风险因子包含发炎性肠道疾病。某些可能造成大肠直肠癌的遗传疾病为家族性结直肠瘜肉综合症和遗传性非瘜肉症结直肠癌，然而这些遗传性疾病占大肠直肠癌所有病例中的比例不到5%。大肠直肠癌通常源自良性肿瘤，然而随时间进展变成恶性肿瘤。传统的肠癌诊断可借由乙状结肠镜或大肠镜检查切片。

6.2.1.肠癌中K-ras突变的治疗策略

Cetuxamab(西妥昔单抗)和Panitumumab（帕尼单抗）是常规的用于治疗肠癌的化疗药物。西妥昔单抗主要作用是抑制酪氨酸激酶活性和其后的肿瘤生长；帕尼单抗靶向于表皮生长因子受体（EGFR）。从08年发表在NEnglJMed上论文的实验结果来看，当K-ras突变为阳性时，西妥昔单抗和帕尼单抗对于肠癌的治疗效果并没有明显差异，但是在K-ras突变为阴性时，西妥昔单抗的效果要明显优于帕尼单抗。2009年7月FDA批准了对西妥昔单抗和帕尼单抗说明书标签的修改：使用妥昔单抗和帕尼单抗前必须进行K-ras基因codon12和codon13突变检测；K-ras基因突变的转移性结直肠癌患者不推荐使用妥昔单抗和帕尼单抗进行治疗。

6.2.2.肠癌中BRAF突变的治疗策略

BRAF基因编码一种丝/苏氨酸特异性激酶，是RAS/RAF/MEK/ERK/MAPK通路重要的转导因子。多数报道CRC中BRAF突变率在15％左右，且90％以上为V600E突变，并与K-ras突变负相关。BRAF突变导至下游MEK-ERK信号通路持续激活,对肿瘤的生长增殖和侵袭转移至关重要。对肠癌患者中BRAF基因突变的研究发现，爱必妥和帕尼单抗等靶向药物对于BRAF突变阳性的肿瘤患者效果很差，明显低于BRAF突变阴性的肿瘤患者。

6.2.3.肠癌中PIK3CA突变的治疗策略

PIK3CA突变对Cetuximab和Panitumumab的治疗耐药。

在结直肠癌的治疗策略中，未来首先检测RAS，BRAF或PIK3CA上的基因突变，给出对应的用药指导。其他突变与疾病的关系，有赖于未来基因测序与疾病关联度的研究。

6.3.21基因检测对乳腺癌预测和预后，避免低复发风险者过度治疗

6.3.1.乳腺癌治疗现状分析

乳腺癌是妇女最常见的恶性肿瘤之一。据统计，全球每年有50万妇女死于乳腺癌，在我国的一些大中城市乳腺癌的发病已呈明显上升趋势，并趋于年轻化，已成为威胁女性生命健康最常见的疾病。

他莫昔芬和化疗是临床上常用于治疗乳腺癌的两种方式。化疗治疗效果好，复发概率低，但是副作用大，过度治疗严重；他莫昔芬副作用小，但是复发率高达20%。临床上传统的乳腺癌预后预测方法是基于患者年龄、肿瘤大小、淋巴结浸润及组织学分级等临床病理特征来进行个体复发风险的评估。长期以来缺乏有效的预测预后手段来指导患者的个体化治疗，以致于一部分化疗获益甚少的早期乳腺癌患者也不得不接受化疗。随着基因组学的发展，21基因OncotypeDx检测的有效性及准确性已在各种临床研究中得到了证实。而通过检测21基因的表达计算得出的RS则不依赖于年龄和肿瘤大小，对复发有较好的预测能力，进而判断患者从化疗中的获益，避免过度治疗。

6.3.2.21基因检测法帮助患者评估复发风险，避免过度治疗

乳腺癌患者的复发风险和化疗获益程度是不同的，21基因检测可以预测早期乳腺癌患者的化疗获益和10年内的远期复发风险。美国临床肿瘤学会（ASCO）和美国国立综合癌症网络（NCCN）都将21基因检测纳入到了他们制定的临床指南中，用于评估患者是否可以通过化疗获益。

21基因法最早由Paik等人提出，通过检测肿瘤内基因特性，选出了21个经他莫昔芬治疗后的淋巴结阴性、ER阳性乳腺癌患者远期复发相关的基因。这21个基因包括16个肿瘤相关基因及5个参考基因。其中肿瘤相关基因包括：增殖相关基因(Ki67、STK15、Survivin、CyclinB1、MYBL2)；侵袭相关基因(Stromelysin3、CathepsinL2)；HER2相关基因(GRB7、HER2)；激素相关基因(ER、PR、Bcl-2、SCUBE2)；GSTM1；BAG1；CD68。而5个参考基因则为Beta-actin、GAPDH、RPLPO、GUS、TFRC。根据这些基因的表达水平可对肿瘤进行RS。高RS的患者(RS≥31)可以从化疗中极大地获益；中复发风险者（8≤RS<30）虽未显示出辅助化疗有明显获益，但并不能肯定无获益；低复发风险者(RS<18)的患者从化疗中的获益极微。通过RS分级，我们可以将低复发风险者从传统的所谓标准治疗中解放出来，从而避免过度治疗。

7.国内基因检测公司投资策略

7.1.国内基因检测公司分析

中国的基因测序产业尚处于起步阶段，技术和政策层面尚未成熟。上市公司中，多是通过近年来的并购和入股进入基因测序板块，积极在上中下游布局。目前A股众多公司中，基因测序全产业链的公司较少，主要集中在中下游，多以提供基因测序服务为主，A股公司中有达安基因，紫鑫药业两家在产业链上游布局，中下游布局公司众多，其中荣之联是A股唯一以大数据分析为核心的公司。国内NIPT和胚胎植入前遗传性筛查相对成熟，肿瘤诊断，个性化治疗和遗传病诊断目前尚未形成成熟的市场，未来市场成熟还需要较长时间的积累与发展。

7.2.上游测序仪与试剂国产化，有效降低企业成本

目前，Illumina和ThermoFisher设备占比超过90%，上游基因测序设备制造已形成垄断。除供应测序仪外，中游应用商还必须购买仪器运行所需的耗材和试剂，应用商基本上不具有议价能力，采购的比例越高，议价能力越弱。测序仪的制造是一个高壁垒的行业，只有大公司有独立开发测序仪的实力。这就决定了国内大部分公司只能通过购买国外仪器，或者将收集的样品交给测序公司完成。目前最有可能在上游获得突破的有贝瑞和康、华大基因、达安基因、紫鑫药业和博奥生物。其中达安基因和贝瑞和康是与国外测序公司合作，在国内贴牌生产，不拥有测序仪器的核心技术，但是能够大幅降低成本。华大基因收购美国CompleteGenomics公司后获得了CG公司基因测序的领先技术和基因测序设备的知识产权，能够独立生产测序仪。紫鑫药业与中科院北京基因组研究所合作开发的第二代测序仪尚未发布，未来技术突破后有望成为首个国内自主研发的二代测序仪。

7.3.中游测序服务产品同质化严重，终端渠道为王

由于从事基因测序公司众多，产品有逐渐趋于同质化的倾向。整个测序服务是一个高固定成本、低可变成本的行业，即一次性购入昂贵的测序设备后，后续的每次测序的边际成本是很低的。这种成本结构加上产品同质化竞争容易诱发价格战，这点在无创产前筛查上表现最为明显，从刚上市3000-4000元每次检测降到现在的1000-1500元每次。肿瘤基因检测在产品上也表现出了很高的同质性，检测的基因都是比较常见的癌基因，GenePlane的设计也很相似，不同公司产品区分度小。

在基因检测服务中，医院是主要的下游终端，医院在我国医疗服务产业链中一直处于最高端的位臵。在国家大规模推行分级诊疗后，预计会有大量的社区医院或二级医院将检测外包给第三方医学检验中心。通过与第三方医学检验中心合作，一方面医疗机构为基因测序公司提供样本，在赚取利润的同时获得样本；另一方面，检测结果能够为医生提供候选的治疗方案，有利于疾病的治疗。目前，国内测序服务提供商众多，但是医院资源相对较少，测序服务提供商与他们交易中没有议价优势，医院可能会拿走大部分利润。部分公司采取APP、微信公众号、网站等方式推广产品，试图拷贝美国基因消费公司23andMe的方式，降低了渠道分成费用。通过降低价格、贴近终端消费者、细分市场等策略来占领市场。目前来看，这种方式的效果并不好，市场接受度低。

中游的测序服务提供商中，占有渠道优势的公司将具有先发优势，可以快速引入测序产品占领市场。在中游已经获得渠道优势的有：达安基因，迪安诊断，华大基因和贝瑞和康。

7.4.下游大数据分析能力和大样本库是关键

目前，高通量测序技术使单个实验室能以合理的成本产生TB级，甚至PT级数据量。然而，一些小实验室显然不具备储存和处理这些大规模数据、或将数据与其他大规模数据整合所需要的计算机基础设施。大部分公司只能采用现有的软件对数据进行简单的分析，未来大量样本数据的存储和分析有可能成为产业发展的瓶颈。

未来可能的解决方案就是集中存储这些数据集，并且为之提供高性能的计算。把云存储、云计算和序列数据库结合起来前景无限。目前，国内华大基因是数据和存储能力最强的企业，已建设数个大型生物信息学超级计算中心，并逐年呈递增趋势。荣之联是国内生物信息服务领域的唯一标的，公司深耕生物信息服务领域多年，有望受益精准医学爆发性增长。目前，荣之联选择了与华大基因合作，为其建设了生物云计算数据中心，在建设运维管理系统、高性能计算系统资源管理和作业调度、海量存储系统、高强度网络传输及数据分析和3D格式化等方面积累的坚实的技术基础，具备实施生物信息IT基础架构的设计及建设能力。

总的来说，上游测序仪的垄断格局中短期难以改变，国内企业暂时只能通过并购和与上游企业合作进行产业链延伸。中游测序服务商的先行者有望通过市场准入抢占先机，尤其在渠道和终端的先发及卡位优势将日益突出。渠道尤其医疗机构的渠道数量和稳定性，决定了基因公司的销售收入和利润。从中短期看，占领市场的多寡凭借的是销售策略。从长远战略看，除了“渠道致胜”，未来在规模效应下对于成本的控制和产品的不断创新升级，才能生生不息。基因组样本库的建立和完善，积累的大数据价值将逐步显现，成熟的商业模式将促进行业快速增长。未来，随着下游大数据的分析能力的增强，基因检测有望在疾病预防，临床诊断和个性化用药等多个领域实现从肿瘤到其他疾病的横向发展。

我们建议关注有测序仪和试剂耗材生产能力的上游公司，占有医院渠道资源的中游测序服务提供公司和具有大样本获取与大数据分析能力的下游生物信息学公司。从测序仪和试剂耗材生产能力上来看，推荐关注：紫鑫药业、达安基因和昌红科技；从渠道占有能力上来看，推荐关注：达安基因、迪安诊断、北陆药业、安科生物、新开源、西陇科学和中源协和；从大数据分析能力上来看，推荐关注：荣之联。

来源: 浙商证券