“肿瘤液态活检”是如何动态评估药物疗效的

检验之星

背  景

对于晚期肺癌患者，EGFR TKI靶向药物是第一线首选药物。

目前，靶向用药对普通老百姓来说还非常的昂贵，通过EGFR基因突变检测来分选患者，给可以获得预期治疗应答的病人给予治疗（精准治疗）。

约有50%的肺腺癌患者携带有EGFR突变，这样的患者才可获得理想的疗效。

这些突变改变了EGFR胞内ATP结合区的结构，提高了EGFR对TKI药物的结合能力，使其能发挥疗效。

图1. 90%以上的EGFR突变患者初始携带19del或L858R突变

然而，平均8-14个月后，一线靶向药物治疗的肺癌患者的肿瘤会进展，多数是因为有其他基因突变发生，而导至耐药产生。其中T790M为最为常见的突变类型（约占50%）。

图2. 常见耐药突变类型

在过去，组织/细胞学检测基因突变是金标准，然而其有一定的局限性：

1、部分患者失去手术机会（无组织标本或无足够的组织标本进行基因检测）

2、肿瘤组织异质性造成结果偏倚

3、重复活检和动态检测困难

    于是，大家将目光投向了外周血的ctDNA中，它源于肿瘤组织向外周释放的DNA。其携带有肿瘤基因组变异的重要信息，同时其稳定性和可操作性，得到了临床的逐步认可:

图3. 血浆游离DNA的来源示意图

一、血浆与组织检测结果有着良好的一致性

图4.血浆与组织EGFR突变一致率比较

（FAST-ACT2研究）

在FAST-ACT2研究中，以组织为金标准，其敏感性为77%，特异性为96%，总一致性为88%。

二、血浆ctDNA的水平也会随着治疗效果发生变化

随着TKI治疗的有效，血浆EGFR突变逐步降低，而随着继发性耐药的发生敏感性及继发性耐药位点开始显现(见下图):

图5. TKI治疗中EGFR突变变化情况*（Zheng. 2015）

三位患者撤出TKI药物后，T790M耐药检测消失，再次使用TKI药物有效，用药后耐药复现；见下表：

三、血浆检测可作为组织的良好替代

在TIGER-X研究中，血液检测T790M阳性与组织检测T790M阳性患者获得同样的ORR=53%，这证明了血浆检测T790M耐药可作为组织的良好替代(同时也是对组织金标准的挑战)。

图6. 血液及组织检测T790M位点ORR值分析*（TIGER-X研究）

四、血浆检测技术的选择

从经济成本，检测敏感性等因素考虑:

l  目前液态活检共识对于单一位点的检测推荐：ARMS法；

l  对于多个平行位点的检测推荐：NGS法；

图7. 各检测技术敏感性，覆盖度示意图

五、液态活检背景下的治疗路径再思考

由于血浆检测的良好替代性，过去二次组织活检的共识受到挑战；可优先进行无创血检，再在阴性患者中进行二次活检将成为新趋势。

总 结

• 1/2的病人在EGFR TKI进展后，会产生T790M突变
• 一旦EGFR TKI 病人进展，T790M 检测是绝对需要的
• 组织活检是目前金标准，胸水是另一选择，血液样本是很好的补充
• 血检优势：容易取得，均质样本，动态检测
  
  

来源：上海仁济检验