精准医疗高峰论坛纪要之四||兴业证券

千姿百态

兴证医药（徐佳熹/项军/李鸣/孙媛媛/霍燃/赵垒/张佳博）

5.25-5.26日，兴业证券医药小组在上海举办了国际精准医学高峰论坛，两天的会议共邀请到50位行业知名的上市公司、非上市公司及行业专家出席，参会人数超过600位，会议围绕精准检测、精准治疗的市场、技术、临床应用和未来趋势展开深入探讨，力求使与会者近距离接触相关企业的先驱和创新公司，了解精准医学市场最真实的需求和着力点，助力研究机构和企业挖掘技术和市场中的亮点和潜伏的机会。

会后我们特意整理了大会场的行业交流情况，供大家参考。以下会议纪要之四，主要是25日下午另外6家公司的交流情况（Qiagen转化医学公司、西陇科学、安科生物、达安基因、新开源、丽珠集团）。

QIAGEN转化医学

演讲嘉宾：总经理 张亚飞

精准医疗对癌症的意义：病人对任何一种药物的反应是完全不一样的。癌症可能是最严重的，最多只有20%的左右的病人对某一种抗癌药有反应，因此每年大概有3500亿的美金的消耗在无效的治疗上。从国家权威数据看，2015年大概有400多万人患癌，这个数据已经从每分钟6个新的癌症被诊断病人上升到8个，死亡率也可能从4个上升到6个，其中，肺癌在全世界是一个最大的癌种，在中国也是个最大的癌种，将近百分之三十。因此我们把肺癌作为例子来看，精准医疗就是把疾病给细分，就是同病异治和异病同治，也是从基因图谱可以得到解释的，比如肺癌实际上分几大块，有大细胞肺癌，还有鳞癌，那么从这个肺癌的非小细胞肺癌，还可以看到它有更细分。

凯杰进军中国市场的原因-EGFR突变举例说明：全球平均来说，关于癌细胞的信号转导通路突变，K-ras占很大的比例-30%，EGFR占15%左右，还有一半左右的，实际上是没有被发现出来的。因此用EGFR来治疗肺癌的例子说明精准医疗，人种的不同，对EGFR的突变的比率是完全不一样的，在美国，实际上一般是百分之十几左右，不到20%，但是在亚太，则将近50%，实际上中国的肺癌应该是50%到60%左右源于EGFR的突变，所以说人种在基因突变上，在个性化医疗的应用上，其实起到一个非常决定性的作用，这也是凯杰在全球布局发展的原因，但是，要真正实现全球的精准化医疗，必须要进入中国，必须要研究中国的及亚太人种有什么不同，这样才能够把中国的数据与全球的数据并轨，得到更好的大数据，更好的精准治疗。

精准医疗的奠基-EGFR突变的研究：很多制药公司，围绕EGFR的突变或者EGFR这个通道的突变开发药物，AZ有第一代的Iressa，TKI抑制剂，现在又开发第三代，还有其他公司的。Tarceva公司有OSI，这个抗癌肺癌的药，对中国人非常有效，它实际上是第一代的抑制剂，第一代TKI的抑制剂。而精准医疗实际上就是要做诊断的跟做药的结合在一起，凯杰，围绕着EGFR凯杰跟许多公司都有很多合作。比如AZ开发的Iressa这个药，实际上是非常曲折，最早在2003年就被快速批了，但是后来经过了很多波折，也是由于基因检测有很多不同的结果。最后一个非常里程碑的实验就是Ipass实验，它是一个三期的实验。这个三期的实验是用Iressa这个TKI第一代抑制剂，跟化疗做的对比实验。这个实际上大部分是在靠亚洲人群来完成，实验结果实际上也非常有意思。假如病人检测EGFR突变阳性，它对这个病人的生存率有大大的提高。但是，假如EGFR突变阴性，它不但不能提高这个生存率，反而对病人是有副作用的，而且减少他的生存率，这是一个非常重要的里程碑实验，实际上奠定了现代精准医疗的基础。

也就是说，制药公司一定要有一个伴随诊断，跟它结合在一起，如果没有伴随诊断，实际上病人并不能从治疗中受益，而是实际上减少他生命期。所以，由于这个实验和这个案例，FDA后来建立了一定要有伴随诊断这个概念，而在中国，非常不幸，还没有伴随诊断这个概念。在美国，在欧盟，实际上马上也进行伴随诊断，在美国任何一个靶向药物上市，一定要有伴随诊断跟着上市。

凯杰在精准医疗对耐药性研究的应用：耐药是一个非常严重的问题，继续用TKI这个抑制剂举例，第一代是Iressa，在中国卖的也非常好。但是他们是第一代，用完第一代药以后，它就会产生耐药，第二代药实际上并没有真正解决这个问题，又产生了第三代，第三代的药生产了以后又开始耐药，现在第四代药还没有真正研发出来，但对于凯杰来说，实际上是紧跟这个情况变化的。一二代药的耐药性主要是由于T790这个基因的突变，而第三代耐药实际上是由于另外一个位点突变-C797，所以凯杰，是跟药企是紧密结合在一起的，因为每次耐药了以后，凯杰需要开发出耐药的产品。例如活检，liquid biopsy，液体活检，现在非常热，凯杰总是永远走在市场前面，虽然凯杰很快的就开发出了一个液体活检的EGFR耐药的检测，这个是全球唯一的，2014年唯一的第一个被批准的ctDNA EGFR的检测试剂盒，然后2015年，然后罗氏的Cobas也被批了，现在全球就两个，真正被批了ctDNA这么一个产品。但是现在，就出现了新的耐药性，如果再往回推，那么EGFR只是肺癌中的某一个基因的突变，当然还有很多其他未知的突变点，所以继续开发EGFR，就是在通过二代测序来研发新的有可能对这个TKI抑制剂产生的耐药，或者新的靶点，所以凯杰是从最基本的，一直开发到现在 NGS panel的这样一个跟制药公司紧密结合在一起为精准医疗服务的公司。

凯杰在精准医疗的测序方面的应用： NGS，这是凯杰唯一一个，全球也是唯一一家公司，可以从头做到尾，不需要任何其他公司的产品来支持的测序产品，凯杰的二代测序，今年也推出来了，还没进中国。回到肺癌上来说，肺癌，从PCR主要是3个靶点的检测，基于肺癌的，大概有45个基因在里面，常见基因、癌症基因都包含在里面，有任何需求做肺癌基础研究的需求，凯杰这个NGS Panel，都应该可以覆盖的。

凯杰的商业模式-研发和制药公司紧密结合：实际上凯杰在国际上跟许许多多的跨国公司都在做这方面的事情，除了AZ的，还有 MIRATI，也是个肺癌的，基于C-met受体的一个更细分的分型，做C-met基因的14 位基因跳读。这个实际上凯杰中国走在凯杰全球的前面，因为在中国有很多的生物样本可以利用，而且中国人非常勤奋。做药从目标选择，一直到最后成药，最终是要消耗大概12亿美金，但是凯杰做诊断，实际上从开始就跟制药公司结合在一起，从目标筛选，就从生物标记物的研发一直到最后上市。当然，这是一个美国的模式，因为美国是捆绑上市，上市药一定需要一个伴随诊断跟着上市，但是在中国，实际上凯杰这个是超前的。

在全球来说做药成本在12亿，但是做诊断来说，只需要2000万到4000万成本就可以把这个诊断给做出来。但是贡献是非常大的，因为做癌症治疗，尤其做临床的时候，80%的人都不能通过你的临床实验，就做靶向药的话，80%的人都不能入住临床，没有通过这伴随诊断来筛选你的病人的话，实际上是极大的浪费。80%的人都对你的临床没有反应，这是其一。其二是把你临床的结果是完全给败坏了，临床就可能非常不成功。所以说，制药公司都愿意跟凯杰这种高质量的诊断公司结合在一起，能够帮助他们，加快他们药物的研发进程。

凯杰优势总结：第一，技术领先，凯杰有全球第一生物样本制备技术。我们凯杰是全球分子诊断第二名，仅次于罗氏，生物信息学凯杰是前5名。我们大家都讲大数据讲生物信息学，我们是全球前5名，我就把这几个数据讲一下。第二，服务创新，凯杰的定位不是一个诊断公司，而是一个完整综合问题解决方案提供商，一个生物标志物的开发，一个分组，伴随诊断或者分析诊断的开发，再一个我们可以做临床检测，像从头到尾基本上涵盖了，就是最基础的研究到最后的精准医疗的应用。那么我们做的事情，不管你样本是血样、尿样、组织样本，通过我们的平台，核酸平台、蛋白平台，通过我们的生物信息学，把它转化成可解读的，有用的分子水平信息，这两年来也把这个平台基本上建立起来了。

凯杰产品总结:1、PCR:凯杰有焦磷酸测序，还有其他的一种PCR平台-jak2；2、生物标记物；3、液体活检:ctDNA；4、蛋白平台：MSD；5、即时检测POCT；6、免疫组化诊断：PD-1；7、精准医疗一站式服务

凯杰中国A轮融资邀请：凯杰中国是跟凯杰成立的一个合资公司，2013年成立，2014年正式运营的，并将于今年年底A轮融资，致力于提供最好的Biomarker（生物标记物）等产品，也和药企结合做精准医疗一站式服务提供商，所以对于投资人来说，凯杰中国并不是一个真正的创业公司，而是介于创业公司和跨国公司之间，基于凯杰全球本身的平台与资源来资本运作，未来高投资回报率的概率会是非常大的。

西陇科学

演讲嘉宾：新大陆副总经理 宋光运

西陇科学子公司福君基因概况： 西陇科学(股份代码：002584)以前叫西陇化工，在2014年并购新大陆以来，进行了战略的转型，进入IVD行业，目前公司成立了一家新的公司，福建福君基因生物科技有限公司（简称福君基因），注册资金人民币￥10,000万元，总投资人民币￥20,000万元。福君基因主要以二代测序为平台，技术来源主要来自美国Fulgent Diagnostics公司。公司规划下设福建福瑞医学检验所，也就是第三方检验是未来公司要从事的窗口。

基因测序技术发展历史：基因测序是近年来体外诊断行业增速最快的细分领域之一，近几年全球基因测序市场飞速发展，从2007年的7.94亿美元增长到2013年的45亿美元，预计未来几年依旧会保持快速增长，2018年将达到117亿美元。从1986年第一代测序技术问世以来，科学家们对人类基因有了进一步的了解。尤其是2005年第二代测序技术问世，对人类基因了解和技术应用有了突飞猛进的发展。三年后第三代测序技术又问世。测序技术的整体发展趋势是向高通量、低价格、短测序周期发展。二代测序相比一代测序有很多优点：通量高、成本大幅降低、测序周期较短、挖掘信息多。三代测序多方面优于二代测序，但其检测的错误率较高，目前还不能用在临床检验服务。所以二代测序是目前用于临床检验服务最佳的平台。

福君基因产品技术来源：西陇科学投资美国Fulgent Diagnostics2700万美元，占有其15%的股权。提供4600多种单个基因，170余种疾病特定的基因组合及全基因组测序的检测项目。福君基因将从婴幼儿检测市场切入，确立优势后逐步渗透到其他领域。Fulgent Diagnostics成立于2012年成立于美国加州洛杉矶，在世界最权威的美国国立健康机构（NIH）的基因检测数据库系统上，Fulgent Dx 是提供基因检测数量最多的机构，远远超过其他同业对手。Fulgent Dx 今年年底前将在美国NASDAQ股票市场上市(代码：FLGT)。公司核心成员包括：谢鸣，著名的慈善家，企业家。高汉林，哈佛生物学、遗传学博士。

FulgentDiagnostics提供4600+单基因可供选择，基本上覆盖业界已明确的全部基因，同时预设170+套常见疾病的基因组合检测方案，大幅节省费用。并且这些基因组合是可以更改的，具有灵活性。同时每6个月再次确认VUS(作用未明的变异)分类。公司设有网站，患者可以在上面选择需要检测的疾病类型。

具体来讲，在肿瘤方面检测上，Fulgent Diagnostics推广Focus Cancer Panel具有28个基因、Comprehensive Cancer Panel等等。客户覆盖全世界，包括100多家医院，其中不乏Massachusetts General Hospital等大型知名医院。公司公司还拥有25家儿童医院的客户。Fulgent主要服务于医院和医疗保健服务商，客户来源广泛。前五大客户销售收入占比为31.6%，客户集中度较低，体现了公司良好的市场拓展能力。第一大客户为KaiserPermanente，占其销售比例的7.84%。去年Fulgent实现营收969万美元，净利润421万美元。同类公司Foundation Medicine虽然营收较大，但是净利润确实亏损的，在美国很多基因测序公司是处于亏损状态。

福君基因在基因检测领域的优势：基因检测需要涉及三方面的内容：风险评估、疑难病诊断、精准治疗。目前针对肿瘤的精准治疗美国公司已经组建了包含323个基因组合，它可以检测目前市场上FDA通过的所有药物的靶点，福君基因检测涉及14个大项目，包括血液、癌症、心血管、内分泌等等。公司发展目标是建立自己的第三方检验公司，同时通过不同渠道建立和医院的合作，婴幼儿检测（罕见病的检测）是我们的最佳切入点。由于市场暂时不大，缺乏竞争对手关注，保证了我们在一段时间内的领先优势，树立起自己的无形资产，并以此为竞争优势渗透到基因测序其他领域。

安科生物

参会嘉宾：董秘副总 姚建平

安科生物公司概况：安科生物是09年首批创业板上市的企业，上市已经七年了，2015年以前，还是以生物制药为主，2015年以后，安科生物开始定位在精准医疗。目前，公司的集团架构有下面这些公司单位：1）合肥公司总部；2）上海的苏豪逸明，是2015年并购的以生产多肽原料为主的企业；3）余良卿，是百年老字号主要从事中药生产；4）恒益，主要是从事化药生产，未来创新化药的生产；5）中德美联是2015年并购的，以DNA检测为主的，目前主要业务是法医检测，正在完成工商变更；6）博生吉是安科去年参股的细胞治疗、CAR-T研发的企业；7）鑫华坤是2014年与温州医科大学和上海新生源合作的，主要开发一类新药KGF，以这个品种为主建立的公司，这个公司里面也开发了药装产品，以KGF优势，在2015年，整个收入60%来自生物大分子，40%来自中药和化药，目前也在打造自己的生物医学转化中心，正在安排内部的装修，两个月以后可以建成。现在公司主要聚焦在以下几个方面，单抗药物、小分子靶向药物、CAR-T等。

安科生物主要业务与产品：中德美联主要的业务是来自法医检测，未来肿瘤的DNA检测和生长发育类的DNA的检测，多肽药物方面主要依靠苏豪逸明的多肽原料，目前正在积极开发多肽制剂，主要的领域分为这几个方面，一个是肝病主要是抗病毒，干扰素、核苷类似物等，儿科的生长激素，妇科主要依托干扰素的外用剂型。公司的长效干扰素在二期临床，很快就要进入三期临床，还包括一些核苷类似物，主要是泰罗赴美，今年年底准备好生产前的资料，大概年底申报生产，同时还有保肝的磷脂酰胆碱，目前国内仿制的比较少，另外一个主导产品是生长激素，最近几年保持很好的增长势头，大概有30%以上的年增长率，同时我们还做了生长激素水针和长效的生长激素，长效生长激素正在二三期临床，完成实验以后，两三年可以完成申报生产，另外还有一些针对生殖领域的诊断试剂主要聚焦在不孕不育，还有长效促卵泡素，大概在年底前可以申报临床，这个和普通的促卵泡素区别是用KEG修饰的。

余良卿的产品主要是外用贴膏，也衍生出来了一些其他产品，如保健功能性食品，营养品等；上海苏豪逸明，主要销售多肽原料药，去年收入8000多万，净利润3000多万；另外，依托安科资深的技术开发了两款非药用产品，漱口水主要是用于口腔的单胞杆菌，从鸡蛋中提取的抗体，这个漱口水在市场不多见，但用过的都说效果不错；鑫华坤的两个副产品，一个是精华液，一个是面膜，销售势头很好。

安科生物发展历程：公司发展分为三个阶段，第一，2009年上市以前以原核细胞表达因子为主，公司定位了生存与发展的壮大时期，以生物药为龙头，不断开发试剂中药和创新化药；第二，从2009上市到2015年，真核细胞表达因子，长效细胞因子平台的建设；第三，2015年以后，我们开始布局精准医疗，依托中德美联开展了基因检测，依托博生吉开展了细胞免疫治疗，在抗肿瘤方面，分为肿瘤筛查、个性化用药与治疗，包括后期的预防与保健；精准医疗，靶向的抗肿瘤药物开发平台，测序平台，主要用于精准诊断，当然也包括CTC、ctDNA、ctDNA液体活检的平台，精准治疗的细胞免疫平台；2015年安科建成了安徽省最大的动物细胞抗体表达生产线，两吨级规模；依托于中德美联，利用技术先进的核酸检测技术，建立的系列法医检测产品，同时进军食品农业检疫检测领域，目标是打造全球核酸检测领域的龙头企业。同时，中德美联下属的南京子公司迪康金诺，为客户提供高端的生物技术平台，另外一个用于基因检测数据解析的数据库，第三个是做一些分子诊断的产品。

安科生物在精准治疗领域的发展：安科的精准治疗主要包含三方面：1.药物治疗；2.细胞免疫治疗；3.肿瘤免疫治疗；这一块主要是依托于苏州博生吉，致力于个性化细胞免疫疗法的开发，包括自体的NK细胞，和异体的NK细胞治疗，主要是特异性的细胞免疫治疗，前期主要是侧重安全性的研发，在国内率先构建了国际领先水平的CAR-NK产品，也包括CAR-T的产品，在魏则西事件之前，公司的定位主要是血液肿瘤和实体瘤，而未来公司要开发异体的CAR-T技术。

达安基因

参会嘉宾：副总经理张斌

IVD行业资本市场发展历程：IVD市场这两年关注度很高。2004年有两家IVD的公司上市，一个是科华，一个是达安基因，是第一批中小板上市企业。从2004年第一批中小板公司上市以后，经历了4年时间没有新的中小板公司上市。在当时的情况下，IVD市场作为医疗器械的一个子行业非常小，大家的关注度也不高。2000年之后，IVD市场整个的状态跟5、6年以前完全不一样。大家对于IVD的关注，是从2010年的时候开始的。当时两个研究员在2011年出了两份行业报告。在我的心目中，徐佳熹博士对IVD行业有非常深刻的认识，他写的报告很详细。如果诸位要对IVD行业进行整体学习，推荐从2011年徐佳熹博士的报告看，写的非常专业。

2005年达安基因的市值不到20个亿。2011年的时候，公司市值也不超过40亿。09年的时候，和徐佳熹博士交流，我认为整个IVD行业在整个医疗器械行业是一个非常强劲的亮点。因为整个医改的发展是在2005年的时候开始。当时大家的关注点主要在药，大家对医的这一块关注是不够的。但是，在整个医疗服务行业中，医药是不分家的。精准医疗本身是一种医疗治疗技术，必然包括诊断、治疗。诊断，包括IVD诊断技术。治疗技术，包括药、临床用的新型生物医学技术、细胞治疗技术还有生物药物。

达安基因的发展历程：从上市以后发展到今天，12年的时间达安基因一直定位专业的医疗服务行业产业链公司。原因和内涵实际是来源于整个医疗行业发展的必然路径。作为一个新兴的或者有生命的公司，必然要围绕整个医药大的路径来发展。所以到今天，达安基因从一个产品性的诊断技术公司已经向产业化平台公司在发展。我们将诊断技术、纵向技术平台，将免疫生化这一类细胞诊断技术全部放在一起。在产业链纵向这一端，我们从产品性的公司向服务，即ICL独立实验室，以至于再延伸到终端的医院的医疗服务。这是必然的医诊一体化的公司发展路径。

关于公司发展过程中的聚焦点：每一个公司的发展需要根据公司自身能力来选择一个或者若干个方向进行突破。在整个大的医疗环境里，选择任何一个聚焦点，都是妥当的，都有广阔的市场发展空间，也有企业自身能够显现出自己优势的点。每一个企业在不同的发展阶段，应该选择相应的一些发展方向。每一个公司的发展方向选择是跟内部的能力和对行业发展的把握一致的。因此，做大而全和小而专的问题，是企业自身选择的问题。只要通过努力，给人民群众、社会提供优质的产品、优价的医疗服务，同时实现企业本身发展和盈利目标，那么都是妥当的。资本市场应该给予足够的理解和支持。只有这样，整个的医疗行业的发展，才会按照稳健的、具有实质生命力的方向发展。整个资本市场现在的阶段，还是要增强产品发展。如果在行业里要持久地发展下去，就需要很务实地把每一天的工作做好。

今天达安基因从一个产品到产品服务公司，到整个医疗产业链的公司方向发展，这是对自己公司本身能力的评价后做出的恰当的选择。但未必所有人会理解，会有挫折、风险。但只要追求的目标是清晰的，在过程中犯一些错误，或者适当做一些调整都是必然的。资本市场应该给予理解和支持，这是实业的最大的幸事。

达安基因现在发展方向、产品、技术：现在的达安基因发展方向有两个。一个是新型医疗技术加医疗服务，比如自己做的基于PCR系统的分子诊断产品。这是我们公司的产业基础，是公司保持国内龙头地位的产业平台和技术平台，我们会坚持在这个方向发展。这个方向上发展的其他一些新兴技术，我们也会不断地加以吸收、利用，乃至于进行创新性的发展。

新型医疗技术概况：新型医疗技术，除了基因诊断技术，其他的免疫、生化技术、细胞学检测也包括在内。现在的检测技术其实都是复合的解决方案。临床的需求是分层的，比如性价比的需求：做筛查项目，可能ELISA技术非常有效，它的性价比是最高的。做个体化诊疗技术的时候，免疫学技术也有它的用武之地。在大概14年的时候，罗氏跟赛诺菲给了一个伴随试剂，这个伴随试剂就是生化方法。现在市场上最大量的是免疫学技术、发光技术。现在免疫学技术化学发光，乃至于新型的免疫学芯片，都在发展之中，而且性价比还要高。因此未来的一段时间，在临床需求、技术需求中，我们也有精准的免疫学这一类筛查技术。所以精准医学的概念目前还在发展之中，它来源于原有技术平台的衍生和升级，还有创新的发展。这个是我们IVD市场跟精准医学技术、诊断技术发展的理解，它是一个产品树、技术树，是移植大树以后生长的不同的枝叶，这样这个树才能发展壮大下去。从临床的需求和市场的需求来讲，IVD市场需要综合发展技术平台的横向化，针对不同的临床需求，给临床医院提供整体的疾病诊断技术。因此07年的时候，我们把中山生物收回到达安基因。

诊断技术与检测技术：诊断和检测在医院里是两个概念。检测技术，比如乙肝两对半检测技术，有ELISA的、有PCR的，也有发光的。但是诊断报告、诊断技术，是一个复合技术，不是单一的。所以市场需求和临床医院技术要求，要求每一个IVD公司向综合平台发展。当然前提是要有核心优势，然后选择一个方向发展。这是行业发展的必然规律。所以到今天可以看到很多做生化的、做免疫的在做分子平台。像达安基因这样的分子平台，我们在做一些免疫平台。包括现在做器械的、原来单独做批的，比较典型的比如迈瑞，现在也在做试剂。这个路径，不是哪个企业选择的，是行业的要求，是规律。包括现在有些药企也开始做诊断试剂。这就是药诊一体化趋势，治疗技术和诊断技术是连在一起的，包括新型药物开发，是有大量的伴随试剂的。所以，个体化诊疗技术适应了未来的发展，是一个综合的诊断技术平台和综合的治疗平台的一个集合。

个体化诊疗对企业的要求：IVD企业去做诊断仪器，难度高要求高。做诊断技术的人员大部分来源于学生物技术的。但是做医疗技术的、做医疗器械的，不是做诊断技术的，而是来源于学电子的，机械的，生物医学工程这些工程人，是两套班子。在组织生长领域，也是完全不一样的。做诊断试剂一个人就可以完成。但是做医疗器械，一个人完成不了，至少需要5个专业。比如PCR仪，需要结构工程师、电子工程师、软件工程师、系统工程师，再加一个学诊断试剂的生物医学工程师，至少5个专业。所以作为诊断试剂的厂家，做医疗器械是非常难的。医疗器械的企业要做诊断试剂，也非常难。另外专业细分很多。比如做PCR，有做媒体的，有做引物探针的，所以整个技术的要求是跨行业的。在IVD行业，医疗器械和诊断技术结合起来是有挑战性的。所以新型医疗技术和医疗服务的发展是IVD企业，或者说整个医疗行业发展的一个必然。未来的医疗行业是一个广阔和伟大的市场。新型的医疗技术和医疗服务，包括它的模式和运作系统的结合，会给企业创造出很多很广阔的机会。

新开源

参会嘉宾：研究总监熊玉宇

晶能生物公司简介：晶能生物的业务有三块：科研服务、生物信息服务、医疗健康。其技术平台拥有的仪器众多，有iscan芯片扫描仪、biomed单子光学测谱仪（做单分子结构变异，全基因组gap补充）、罗氏的荧光定量PCR仪（科研服务和医疗健康产品开发）等等。我们的三大科学构架，他们是基因组学、表露组学、表观遗传学，我们服务于全国各大高校、研究生、医院，大部分来自医院。我们整个团队有90个人，而40%有硕士及以上学历。

晶能生物科研简介：现在的我们也申请了软件方面的专利，我们客户发表文章总IF超600。16年四个月超100。2015年我们成立创新医疗研究中心并进行产品开发研究，并申请了精准医疗重大专项。我们希望最后可以开发产品，推向市场。

晶能生物产品简介：我们第一个产品为神经遗传病基因检测，神经遗传病异质性高，所以需要基因检测。家族史患者来检测家系基因变异，在症状出现前就可提示其是否有致命的遗传位点，并辅助饮食等方法推迟症状出现。神经遗传病是单基因遗传病里比较大的一块，神经遗传相关疾病大概1500种。我们产品现在可以同时检测900多种病，涵盖873个基因。年底将推出V3版本。我们产品定位：提供包容性产品供医生选择（就是一次测大量不同疾病相关位点）。当然为了跟国际接轨，我们的分析融入SNG美国医学遗传学会变异分级指南的标准。

第二个产品是对癌症早期风险筛查（GRS遗传风险值），我们希望找到跟疾病相关的高风险位点，然后通过计算公式，算其GRS，评估其风险因素。我们现在跟国外医疗机构合作，将GRS从前列腺癌、乳腺癌、结直肠癌推广到20几个遗传性癌症，包括高外显率的基因，还有高风险的SNP位点。如果家族有肿瘤家族史，则可通过GRS去算其风险因素。我们希望从预防到早期诊断，给客户进行提示。我们目前希望在中国人中推行使用，建立临床依据（已有）和临床用途（建立中国人特有产品，让医生使用我们产品，并通过杂志等方式教育潜在客户并应用）。

晶能生物数据库简介：目前我们累积包括1500多种疾病，1100多个基因的数据，到年底还会增长。我们现在的疾病检测亚分类很多，包括：周围神经系统疾病、锥体外系统疾病、肌肉病、血管病、代谢病等。有些疾病涵盖基因多，需要做2代测序。如：腓骨肌萎缩、共济失调等。但有时为了监控动态突变、基因缺失，则需要用一代测序。晶能目前活动：免费计划，对公司产品进行测试。

丽珠集团

演讲嘉宾：CTC国内技术负责人唐东江

丽珠医药及其诊断子公司概况：丽珠医药集团是1985年成立的，总部在广东珠海，下属有9个子公司，总雇员超过1万人，有一支庞大的处方药销售队伍，涉及到肿瘤药物的医院覆盖率超过6000家。丽珠诊断公司就是丽珠试剂，1989成立，在传统的Elisa免疫诊断领域业内前三。丽珠试剂有500多个员工，其中一半是销售，覆盖了中国上千家的医院，主要是在三甲医院。

丽珠医药进军液态活检领域：丽珠医药2015年投资了一家美国加州的公司叫Cynvenio，成为了它的单一最大股东，然后Cynvenio又跟丽珠医药集团下属的一个专门做IVD的公司丽珠试剂股份有限公司签署了一个合资公司的协议，由合资公司负责液态活检相关产品的生产，以及在中国市场的报批和市场推广。

Cynvenio公司是在美国加州，创建于2008年，其中的一个技术创始人是两千年诺贝尔化学奖的得主，Alan J. Heeger教授，而他创造的一项核心的技术，就是液态活检，而且这个Liquid biopsy(液态活检)也被注册成了他的商标名。

液态活检的技术难点：丽珠一个突出的特点就是分离到的这个循环肿瘤细胞是可以直接上二代测序平台的。CTC测序分离技术的主要的难点是:

1、CTC的数量实在是太少了。比如抽10毫升血，这里面的红细胞是大概是500个亿，白细胞也有1000万个左右。但真正的CTC可能是不到100个，有极少数的病人可能会多一点。所以这个里面很大的一个挑战就在于这么少的细胞，用什么样的技术能把它有效的分离出来，而且还不能有太多的白细胞的干扰。这大概是一个干扰很多其他技术平台的一个问题。因为1000万个，纯化后只能留下几千个。但是残留的白细胞在几千个这样的数量级会使很多分子检测做不了。所以大部分CTC的公司是做一个影像学的检查，就是镜检，荧光显微镜。

2、另外一个难点就是分离以后怎么办？分离以后有一个回收的过程，因为丽珠的平台是可以做直接测序的，所以我们还有一个分离的过程。所以我们在这几个方面就应对这个挑战都做出了一些尝试和探索，而且取得了成功。说到液态活检的领域一定要提到的就是强生公司，它有一个产品Cellsearch，这个系统，在2004年已经获得了美国FDA的批准，它也是目前到现在，唯一一家获得美国FDA批准的这个领域的公司和产品。Cellsearch在中国是2012年获批的，所以它在中国也上市了好几年了，在这个领域，一篇里程碑文章，就是NEJM（新英格兰医学期刊）2004年的一篇文章，作者Cristofanilli M，带领的团队做了这个研究，奠定了CTC应用的基础，从此开始，CTC这个领域的应用主要是以CTC计数来作为评价的方法，然后在肿瘤的预后判断方面有一些临床的应用。

3、丽珠医药在液态活检方面的技术优势：现在这个精准医学的年代，就是说过去传统的以器官为分类，这个疾病分类的这样的一个方法，已经因为由于分子诊断的一个存在，逐渐地过渡到分子分型，就是基于不同的分子分型，而且不一定是要是同一种病了。不同的肿瘤，如果有同一个突变，都是可以用同一个药的，这就是在精准医学年代的这个异病同治的特点。

Stanford的Jeffrey教授说精准医学时代的到来，对诊断提出了更高的要求，对于液态活检和循环肿瘤细胞来说，简单的细胞技术已经满足不了这样的需求了。他的话就是说，在血液样本中，CTC的数量真的是太少了，我们一定要尽最大的努力在最少的样本中获得最多的跟肿瘤相关的信息。其他研究者也指出，要获取的信息除了CTC的基因组信息，还要RNA信息、蛋白质组、exosome信息。这就是丽珠的平台的优势，这个液态活检（liquid biopsy）平台是开放式结构，它是一个基于抗体的捕获方式，类似强生那个，但是丽珠在捕获试剂上面，针对强生只能使用上皮细胞抗体捕获的缺陷，综合了针对不同肿瘤细胞的EMP的cocktail抗体，所以丽珠的液态活检平台不止一种捕获抗体。因此血液中的CTC被抗体标记以后，后面的工作都是靠这个自动化仪器完成的，可以在常温下储存和运输，并且保存96小时都没有问题。这是通过临床样本的验证，不仅仅是CTC的验证，而且是ctDNA测序结果的验证，在96小时之内都是完全没有问题的，集中式的检验实际上是对它有利的。

1、丽珠一个突出的特点就是分离到的这个循环肿瘤细胞是可以直接上二代测序平台的。我们这个平台最核心的就是微流控芯片，这个芯片上有三个入口，中间是样本的入口，血液样本通过它进来，两边是缓冲液的入口，还有一个出口。血液样本始终被上下两层缓冲液夹住，所以我们取了个名字叫三明治夹心饼，这样一个液流方式带来的效果是，血液样本里很多的红细胞、白细胞没有机会直接的跟玻片的任何地方有接触，因此白细胞数量留存很多，它没有机会随便粘到那里去，这样我们真正通过抗体标记的CTC通过磁场被吊起来，停留在芯片上，其他细胞统统会被去掉，这就是我们的一个微流控技术。所以说我们说在样本标记处理中不会有CTC的损失，我们只是在分离的步骤才把非目标细胞去掉，最大程度上保证CTC细胞数量不会缺少，因为就算损失一两个都是很可惜的，这个三明治微流控技术能让我们白细胞残留非常非常少，正是因为这样一个专利技术，让我们CTC样本的纯度非常的高，所以我们的液态活检可以直接上测序平台，而不需要通过第二次分选，比如说激光捕获，用激光把目的细胞刮下来，这些二次分选会使得CTC数目损失很多，并且引入更加多的偏差和错误。这项技术已经获得全球专利保护，属于美国Cynvenio公司，现在和丽珠试剂是合资公司，丽珠享有全部专利。

2、整个分离过程是自动化的，染色的过程也是自动化的，芯片拿下来就可以直接到显微镜去做统计分析，分析完了，同一张芯片上的细胞，可以通过一个非常简单的回收，而且效率非常高，我们的洗脱回收率几乎接近百分之百，然后就可以进入下一个分析阶段，所以我可视化的检查的部分，跟分子检测是不矛盾的，不需要二选一，做完显微镜统计分析再做分子检测，是同一个样本。而镜检分析，芯片拿下来以后，用荧光显微镜进行一个扫描，实际上就是CK阳性细胞，我们也可以做这样一个计数，所以在镜检的这一部分可以结合现在一些病理的检测方法，同时应用在CTC上面，在这样做完了以后，因为白细胞数量很少，我们可以通过一个简单的回收，再进行分子分析，这就是回收的一个过程，收集到小管子以后就可以进行分子分析了，因为白细胞很少，所以可以直接上二代测序平台，说到测序的时候，从抽血到分析整个流程是非常快的，如果是样本数量达到一定的时候，三五天之内就能从血样到测序结果都能做完。

3、高质量的CTC平台，可以全方位兼容下游的分子生物学检测。大部分液态活检公司都是做ctDNA的检测，但是这和CTC的DNA是两种信息，这两种信息是不一样的，同一个样本中包含了多种来源的肿瘤信息，就像Stanford教授说的要尽量多地获取信息，有游离DNA的信息、CTC的信息甚至其它信息，而且广义来讲还可以不只有血液样本，还可以有其他的体液样本，所以丽珠的优势在于我们可以同时收集这两部分信息。ctDNA来自死亡的或破裂的的肿瘤细胞，是它们的碎片，CTC是完整的细胞，所以它可以做很多方面的检测，除了DNA还有RNA、还可以检蛋白质，这个是完全不能忽视和缺少的液态活检的组分。这样一个平台既可以做不同的检测技术，可以做传统意义上的CTC计数，带CK的标记，也可以做特定的一些FISH，也可以做其他的蛋白质的检查，比如Her-2、PD-L1蛋白，除了这些，这些都是用荧光来做的，或者用FISH这些方法来做，同样一份标本，可以做PCR分型。

液态活检技术的应用：在临床上的应用，有从细胞计数到分子检测的转变趋势，目前在丽珠医药最成熟的癌肿是乳腺癌、前列腺癌跟结直肠癌，中国人常关心的胃癌、肝癌因为美国的样本比较少，目前还在开发当中。丽珠医药通过第三方检测实验室的方式把液态活检提供给病人，医保支付。目前肿瘤检测的金标准仍然是组织活检和对应的病理检测，在有选择的时候没有人会放弃它，但是有些时候确实拿不到肿瘤样本的时候，比如病人的病情不允许组织活检，或者他不愿意，或者肿瘤经过治疗以后，比如手术切除了以后，没有肿瘤组织可以用的时候，这个时候液态活检就能发挥它的作用。形象地来说，液态活检可以观察到之前不存在的样本，让我们对肿瘤的连续观测有根本性的变化，不但可以快速获取样本，而且可以直接实现测序，在即时检测方面起到很好的作用。

液态活检的医学意义：这里给出几个具体的案例，这是一个转移性的前列腺癌患者，经过治疗以后进行液态活检，他在做CTC的时候检测到一个点突变，但在做cfDNA时没有找到这样的突变，最终病人用了相应的药物来治疗，它是有效的，从这个案例上看到，这两个结果并不互相对等，有时候是互相补充的。下面这个案例是一个乳腺癌，它特别形象地说明了为什么计数单元不够，红色的线是通过CK计数在治疗前后的变化，CK线下来了，似乎表明治疗是有效的，但是通过他的cfDNA看到一个突变，这个突变没有因为治疗而下降，所以仅仅通过CK计数来监测肿瘤可能不够。这告诉我们在精准医学时代，一定要做到分子水平监测才更有效。

丽珠今年和一位教授合作在NEJM发表了文章，文章中显示，当我们联合使用CTC和ctDNA数据的时候，我们的检测效率是可以跟组织监测效果相媲美的，甚至更好。因此，我们保守的一点讲，肿瘤监测的市场肯定在不断扩大。肿瘤的发病率在不断上升。

液态活检的展望：液态活检一定有很光明的前途。丽珠做了很多尝试、获得了突破，但是只有丽珠一家在做的话也不可能实现我们攻克肿瘤的梦想，至少相当长的时间内，肿瘤的治疗还是要由医生来完成，丽珠希望最大程度上为医生提供支持，虽然有竞争，但是希望大家一起把这个领域的大数据做出来，真正的让医生知道怎么用，通过谨慎的收集数据，最终在肿瘤的临床诊断指南上出现我们液态活检的使用指南。