精准医疗高峰论坛纪要之二||兴业证券

千姿百态

兴证医药（徐佳熹/项军/李鸣/孙媛媛/霍燃/赵垒/张佳博）

5月25日-5月26日，兴业证券医药小组在上海举办了国际精准医学高峰论坛，两天的会议共邀请到50位行业知名的上市公司、非上市公司及行业专家出席，参会人数超过600位，会议围绕精准检测、精准治疗的市场、技术、临床应用和未来趋势展开深入探讨，力求使与会者近距离接触相关企业的先驱和创新公司，了解精准医学市场最真实的需求和着力点，助力研究机构和企业挖掘技术和市场中的亮点和潜伏的机会。

会后我们特意整理了大会场的行业交流情况，供大家参考。以下是会议纪要之二，主要是25日上午另外4家机构的交流情况（立迪生物、阿斯利康、吉凯基因、华大基因）。

立迪生物

演讲嘉宾：董事长兼CEO 闻丹忆

立迪生物业务简介及发展历程：上海立迪生物它的名称实质上是Lab for Innovated Diagnosis and Experimental Therapeutics。从公司成立的第一天起到今天我们也还做着同样的事情，我们希望做personalize个性化精准医疗的工作。公司的发展史是我们在11年底注册，注册以后跟很多医院签订了官方合作协议，然后我们在12年3月的时候承担了北京协和医院牵头的一个生物样本库的国务院专项，在这个项目中有很多三甲医院都参与到里面，在这个样本库中，其中一部分叫做生物样本活库，活库就是把手术病人样本切下来，新鲜的，搁在免疫缺陷的老鼠身上，这种模型叫做patient derived xenograft model，因为可以传代，所以也被称为“活库”。在这个项目中，活库是交由立迪完成。

后来在12年4月份，我们又注册成立了一个子公司西安立迪，合作成立子公司，但是只有人员是我们的，里面的装修和仪器设备都是西安高新区投的。我们天使轮的投资是泰格医药在13年4月投入，因为我们当时的定位是做精准医疗的服务，但在中国其实有个法规的限制，面对病人只有医院和临检所。这样我们在13年9月份又注册成立了上海立闻，经过两年的时间，立闻拿到了临检所的设置许可，换成了营业执照，四环药业是投资人。

我们公司的架构是上海立迪在张江，下面有两个子公司，西安立迪和上海立闻，立迪是主要侧重于临床前的cro服务，而立闻因为是面对病人，是临检所，所以是B2B到B2C的转换。虽然我们的定位在两边都不是唯一的，但是按照我们这样的技术平台，目前把两边串起来，我们的市场定位是唯一的。我们的业务范围，立迪是侧重于临床前的CRO服务，包括创新型的诊断技术和实际的引进研发和生产，而立闻是医检所。

立迪生物的精准医疗一站式服务：现在的情况可能是手术以后，往往医生推荐病人做基因检测，前面的讲者介绍了很多公司的平台，但是基因检测对大约对25%的病人是能够真正查到靶向药的肿瘤病患。即便是用到这些靶向药，在八个月以后90%这些病人也是耐药的，这些耐药的病人也面临着后面需要选择其他的联合用药，或者耐药以后用哪些药，也许没准就是普通的化疗药对他有效。所以这25%的病人八个月以后也牵扯到耐药，用药选择问题。在这个阶段，解决这25%的测序解决的问题以后，那我们的定位就很简单，如果说用一句话概括我们是做什么的，我们其实就是解决这75%的药品检测问题。这当中我们有相应的平台，用到刚才我介绍的老鼠身上的药效模型，也有三维的细胞培养miniPDM,也有刚才我们介绍的CTC，我们用CTC derived xenograft等等。我们的产品也是精准医疗一站式服务，假如手术病人来了以后，手术切下来的样本我们给他建成PDX模型，也可以做三维的药品检测，同时也引进了液体活检技术，包括循环DNA，循环肿瘤细胞的检测等等。

PDX简介及技术优势：它其实也比较简单，手术病人样本切下来，新鲜的，搁在免疫缺陷的老鼠身上，然后会传代可以进行扩增，这样用老鼠的进行药效。其实这个技术是20年前德国人最早开始做的，因为原来大家都采用异种移植模型（xenograft）。后来发现这种模型跟临床的相关性5%都不到，大约20年前，德国人说可以直接用肿瘤来做，结果发现相关性非常高，这样在过去的十几年，药厂做了很多系统的研究。根据它们的结果，这种PDX它的临床药效和临床相关性高达89%-90%，所以现在全球的药厂无一例外自己都会做PDX，而且也都会通过外包服务要到CRO服务，更是比较为大家认可的是去年年底原来有NCI service的pannel用了25年，但是在去年，在指南上规定建议改成PDX，所以目前PDX它的相关性日益被大家认可，有很多的文章，它的好处是保持了肿瘤原代的特性，药厂在研究的当中也经过了系统的比对，根据它们的结果在前6代的时候，它的genetic都没有明显的drift，所以一般药厂现在药检测的研究的话都用在前6代，主要的方法就是所谓的clinical trial on mice。因为这种模型其实一个模型代表一个病人，药厂在做的时候可能就会放到有的病人是responder,有的是nonresponder。然后把两组情况再拿去测序，最后找出gene signature,所以这是临床前的应用。因为它临床相关性比较高，所以国外也开始尝试用这个药效来指导临床的用药。

国外专门做这样的一个公司叫做champion,是美国的上市公司，也有一些比较经典的例子，这个病人他是胰腺癌，手术以后淋巴结出现转移，这时候首选药胰腺癌只有一个药，用了以后这个病人疾病迅速进展，可想而知如果继续用这个药病人可能八个月到一年就走人了。他们做了PDX模型，药效结果显示是非常普通的药，丝裂霉素对它效果比较好，结果医生就更改治疗方案，用丝裂霉素，病人药效长达22月之久，术后5年都没有出现症状。

同样的例子国外也报道，做的有很多包括肺癌，卵巢癌， breast cancer，GI等等。到去年NCI的时候，美国有其实有公司报道前瞻性临床试验，另外也有和很多美国大医院的PI做的验证性研究，包括安德森医学中心等做的临床验证，他们把结果汇总在一起，他们的结论是临床相关性高达90%。因为这是Public domain，所以就讲了这些信息，其实在不同会议，各个药厂他们在会议都有文献报道，都有他们自己做的临床结果相关性高达90%。

我们现在真正把它推到临床，其实也是这样，一个平台三个产品，它其实满足临床不同层次的需求。比如说肿瘤患者诊断以后，首先第一件事我们是建议他先把肿瘤留下来，留下来以后才会有其他的检测。这时候如果他需要做一线药的排序，我们可以做个miniPDX，大约是两周出结果。如果你得的是胃癌，在NCCI指南中胃癌的首选药有9个，医生用哪个药都不算错。同理像肠癌、妇科肿瘤都是没有标准的一线用药，这样在指南里会推荐不同的组合，临床的情况可能是医生往往拿到一个方案试一下，试到两三个月说不行，需要换药，再试一下基本两三个方案要是没对准这病人也就走人了。所以医生往往说这临床的病人80%是被治死的，也并不是医生的错，因为他并不知道在这些药里对特定的病人哪个是对他最有效的。我们现在需要这样一个方法，也就希望帮助医生在这个指南规定的药当中帮他做一个排序，

这是MINI。但是后来病人他到最后都是会复发转移的，这时候PDX就起到它的作用了。因为当你拿到这个瘤块，放在老鼠体内，它是在压力型生长，就是对你一线药敏感的那些它其实是不长的，真正在老鼠体内长出的实质是有肿瘤干细胞特征的群体，长出几个月以后，再用它去做药效，这时做出的药效其实是指导你二线三线复发耐药以后的用药选择。这样的道理美国也做了相关的文章，这是NATURE PAPER，病人是乳腺癌患者，手术以后直接拿样本做了一个二代测序，这是湖南的一个PDX xenograft，后来这个病人的也建成了一个PDX，PDX也做了一个测序，tumor是病人原来的肿瘤，这时病人后来又复发转移了，把转移灶也拿出来去测序，结果发现图谱非常有意思，转移灶图谱的突变和PDX长出的突变是一致的重合。这当中他们发现了有两个de novo mutation，在原来肿瘤样本中没有发现的，在PDX里才有。根据这个再用药，病人马上也是反应的，也就证明了肿瘤在老鼠体内它是压力型生长，肿瘤干细胞群体得以扩增，这样PDX药效并不是用于一线药的选择，而是用于二三线药的选择。

在上个月我刚刚去参加NCR，我们的美国合作伙伴，也做了这样的研究，他们的case是肠癌，同样拿肿瘤病人样本直接测得时候，这个肠癌病人并没有de novo mutation，但是后来建成了PDX模型，他们直接去测，发现是有de novo mutation，而他转移复发瘤里也是有这个突变的，然后他们就翻回去拿病人原来的样本直接用低吸度PCR做，发现了这个mutation，说明在病人原来的肿瘤样本中，有很小这样一部分群体，其实携带耐药突变基因，但是在直接测序过程中因为敏感度不够，其实是测不出来的。但是在PDX里面生长以后，这部分就得到了扩增，所以这个突变就很容易detected出来，药厂的结果和nature paper都是一样的结论。我们自己也做了这样一个case，这个病人是子宫内膜癌患者，第一次手术以后医生就给她选了10个方案，我们给她做出药效选择以后，发现联用丝裂霉素对她效果特好，依据刚才我们讲的那套理论，我们就进行停药，停药以后就发现一组它就复发了，这时候我们就把第一次用药找出的方案给她用上，整个肿瘤又抑制下来，所以我讲的这三张PPT要说明一个问题就是在PDX上长出的肿瘤做出的药效是用于肿瘤复发转移病人的。同样这个病人，按照我们的方法，后来也做了体外的样品试验，三维的，跟体内相关性也很好，同时我们也做了测序，的确病人体内出现了很多突变。另外一个事例是肠癌患者，他在第一次手术以后我们去了样本给他建了PDX，后来他肠癌肝转移，中山医院院长给他做手术把样本又给到我们，我们第二次也做到了PDX，然后我们两次都拿去测序，发现第二次跟第一次比有明显的C-met扩增，这个病人后来也需要做治疗，送到中山医院肿瘤科的主任就给到我们10个方案，当时我们上海动物房正在建设，所以我们送到西安立迪做的，在这10个方案中，发现有一个组合对病人效果很好，后来这个病人不幸到春节的时候又出现了转移，医生就用了我们选的方案，病灶影像得到明显的改善，症状基本就稳定了，现在这个阶段病人还是稳定情况，但是如果这个病人再复发转移就麻烦了，因为我们已经把临床所有批过的都试过了，所以再复发转移就没药了。这时我们在二代测序里面发现它有C-met扩增，因为立迪临床的前的CRO这样药厂在研的药我们其实是知道的，所以我们去找到药厂，现在正在做二三期临床抑制剂，然后我们找来直接试，对他效果也很好。所以这样一个病人我们会告诉他现在是稳定，但是如果再复发转移你可能就要争取入主到临床试验去用这些在研的药。

在美国上市的champion公司他们就做了一件事情是跟美国的FDA做了一个沟通，通过药厂做了一个program，在美国FDA网站有个phone，你可以download 叫做individual ID，换句话说你的二三药已经都fail以后，如果出现这样PDX的结果，你发现在研的药对你是有效的，你可以自己去申请参见individual ID，这样的好处是你如果参加临床试验，也许你的情况并不适合入住临床试验，可能用不到这个药，但是如果有这个机制，他们其实就是和药厂合作给病人就提供这样的药，这个机制在中国没有。所以我们也只能把这个信息告诉病人，说大概有哪些临床试验在用，你去做这个临床试验，这是NO.1的信息。NO.2的信息，就是异病同治，同病异治，我们虽然是不同的肿瘤，但是有同样的基因特点，通过基因来治疗，回到这里面，我们通过这样的手段很容易帮病人提高他的存活能力。试想如果没有这个结果，医生在这10个方案当中选到我们给他的方案几率应当只有十分之一，所以如果治疗不对症，这个病人可能在这就走掉了。因为我们精准用药的选择，可以延长他的生命。而到后面，我们因为有这个信息，可以告诉他有哪些在研的药可以用，还有哪些可以Off lab使用，这些都是具体用药的实例。

液态活检液指导肿瘤用药：体活检主要有循环肿瘤细胞，循环DNA，还有外泌体等这些。我们因为PDX方面是跟梅奥诊所合作，在三年前我们就接触这些东西，因为当时在梅奥参观，是梅奥介绍的。通过梅奥的介绍，我们引进的第一个平台是微流控的平台，这个平台最大的好处分出的细胞是活的，后来英国剑桥的两个engineer弄了这样的机器，在欧洲也注册了，后来我们签了联合实验室的合作，也跟华大基因也有合作，是单细胞测序。跟我们做的主要是下游的研究，因为是活的，我们跟畜科医院主任合作，我们专门找到的病人都是驱动基因阳性，用了靶向药耐药了，这时候病人出现了复发转移以后我们拿到它的样本经过富集以后建成了CTC derived xenograft model,在这当中我们经过验证有EGFR突变和扩增，像有的病人有EGFR突变，突变以后我们发现在PDX里面有新的耐药突变，正好AZD9291出来了，拿9291实验效果非常好，跟临床信息是完全吻合的。除了这以外，我们引进的有膜过滤平台进行检测，不同的技术我们根据不同的情况会进行这样的检测，这也是一个实例，一个肠癌病人手术以后基本上是稳定，但是我们用两个平台查都会有循环肿瘤细胞，但是并没有复发灶转移灶，后来去日本体检，在上CT检查，并没有出现复发灶，当时在日本时担心到底有没有循环肿瘤细胞，在日本也做了一个检测，发现有循环肿瘤细胞，回来后决定做细胞治疗，在恒瑞做的治疗，治疗前是194个。两个疗程以后变成6个，四个疗程以后变成4个，现在他已经没有了，虽然他不能两个星期或两个月做一次CT，但是他经常到我们查循环肿瘤细胞，这也是一个例子，医生及时掌握好时机，在他真正出现复发转移的时候把它扼杀在襁褓中。对这个病人来讲，他虽然只有几个细胞的时候就已经转变了，所以及时掌握治疗时机，把细胞清除，这也是一个治疗以后运用的实例。我们的平台已经有600例模型，临床前我们也给药厂提供服务，我们的产品是全程管理，包括早期筛查，跟肿瘤类型相关。我们会进行CTC的检测，手术留种，一线用药用miniPDX，二线用药用PDX复发检验CTC，所以是全程管理的过程。我们也积极参与国家的一些科研项目，国家在申请这些项目中我们是政府参与单位，同时临床前我们也组织了国际的交流,简单说，我们曾经开了一个workshop，把全世界做PDX的都叫到了西安，在西安，药厂也作了介绍，最终由药厂选定模型，他们进行测序，测序的工作是交给华大基因完成，这也是有史以来第一次用了一个非常高的国际标准，统一做了测序工作，我们团队就不详细介绍，也有正式签约的顾问，下面就介绍公司的发展规划。

公司的架构及设施平台：我们在天使轮的基金做的是临床前的验证，目前有将近600多模型，在A轮B轮融资的时候我们做了前期市场验证，同时也完善了我们的产品。我们下一步也是这些大的PI，他们现在都主动找到我们，我们在联合做三期的验证，同时也开展一些市场的推广，我们的特点是因为有立迪再到立闻，让我们的研发能力很强，立迪平台在给药厂做CRO服务的时候，各种技术都会用到，对我们来讲也是国外专门找到一些所谓叫IDT，通过我们的平台，做一个LDT到IVD转化的工作，这是我们公司的架构及设施平台，这是上海张江动物房国际认证的，西安开幕几位院士和泰格的CEO叶小平都去了，动物房也是国际认证的，西安临检所资质也拿下来，虹口这边临检所主要侧重于PCR实验室和病理，牵头的是我上大学的老师上海病理协会朱文华教授。时间关系不多说了，谢谢大家。

阿斯利康

演讲嘉宾：肿瘤事业部副总裁 梁怡

关于精准医疗空间：精准医疗这个市场，很多人问我，它到底能做多大，能不能匡算一个规模。那我说，其实这个是无限大的。而且未来我们可以看到，我这里有一张图片，是血型，如果你去医院输血的话，如果给你输血之前，医生没有给你验过血型，就直接给输，你会同意吗？你肯定跟他拼命是吧。但是你在用药之前，有没有给你做过基因检测，说这个药用的对不对？你会反对吗？没有人会做这样一件事情，但这就是未来。

精准医疗的意义：乔布斯有一个最好的习惯，叫以终为始，这就是我们的目标。这就是全社会不仅仅是药厂、诊断公司，其实包括证券公司、投资方等等，所有的人都应该有这个意识。要知道，其实精准医疗是一个非常重要的概念，它是完完全全颠覆我们目前的所有的诊疗、治疗的行为。那么它带来的整个的市场增长可以说是无可限量的，我很难用一个数字来匡算。就像整个美国登月计划对美国GDP的影响，你光登月又能匡算多少东西，但是它对整个美国的经济，对整个，它的实体经济的发展是带了无可比拟的一个作用，所以这是非常重要的，那么今天我们也是处于一个站在未来的门口，其实一只脚已经踏进去，踏进去是被推进去的，是被整个技术、理念推动进去。但是另外一只脚，能够迈多快是看我们自己，就我们做多少事情，能够改变这样一个行业。

去年我们都知道，奥巴马总统提出精准医疗这个概念，那么现在所有slides不提这件事，就觉得好像很没腔调。那么奥巴马，其实不是个学医的人，他提精准医疗也不是去给医生做一个用药指导，不是这个意思。其实大家都知道这个背后原因是在哪里，其实是一个政治经济的因素。美国整个经济的医药行业占六分之一的比例，美国整个GDP的经济是六分之一是来自于医药行业。美国人只有占世界人口的百分之五，但花了百分之五十的药费，或者诊疗费，是一个很大一个市场。

精准医疗优化医疗资源配置：那么这个对美国来说，虽然很多都是私人保险，但也是一个入不敷出的事情。奥巴马总统上台，他又答应了那几千万没有医保的人，非常低收入买不起医保的人。他说他们应该有活下去的权利，也给他们医疗保障，那么钱从哪里来，肯定要挤掉那些不合理的用药，给到那些合理的地方上去。那么精准医疗是一个很好的一个理由。所以去年的ASCO，我去参加的，很有意思，他们请了Michael Porter。这个人可能不是每个人都认识，但是我们做营销的，做战略的都应该知道。你们做资本分析，应该学过一个五力模型，讲竞争战略。他二十七岁的时候就提出这个五力模型，是一个最经典的商战模式。这个人也很了不起，它是phd，他是哈佛教授，但他不是哈佛医学院教授，他是哈佛商学院教授。一个哈佛商学院教授到美国的肿瘤年会来讲治疗战略，大家觉得很有意思，对吧？其实这反映了什么，是美国国家的战略，如何更优化的配置医疗资源。虽然美国是一个很有钱的国家，而且大家舍得在治疗上花钱，但是精准医疗是非常非常重要的。所以说，总统提出这样一个理念，背后有一个很大的智库在推动，同时还有世界顶级的哈佛商学院的教授，来为落地提供很好的战略，所以他跑到ASCO来做演讲，讲得也非常好。

他提出一个理念，Value－based Healthcare Delivery。根据价值，那么这个价值从哪里来？什么药有价值？就需要衡量。衡量这件事情做的对不对？好不好，是来自哪里？是来自于诊断。所以医药行业是永远的朝阳，因为人生生老病死的需求永远在。各种各样行业都有可能消失的，但只有医药行业是永远不会消失的，因为人会死。但是这个行业也会有潮起潮落的时候，也会有长得慢的情况，比如现在整个中国医药行业药企的增长，低于百分之十了，都是个位数增长。但是大家看诊断公司呢，我觉得如果它涨不到百分之三十，这个是做得差的。那么就说明这是朝阳里面的朝阳，就是因为政治经济的因素在推动，其实理念也推动，包括技术也在推动，整个社会在向前进步，那么造成了今天诊断公司的蓬勃发展，这是一个政治上的一个因素。

精准医疗与赫赛汀：那么我们再看经济上的因素。我举一个很好的案例，这个产品大家认识，是全球最畅销的一个乳腺癌的药物，叫赫赛汀，是治疗HER2阳性的乳腺癌的一个金标准。到现在为止，还是罗氏一个非常畅销的产品，差不多接近七十亿美金的全球销售。它在中国十几年前已经上市了，但当时是卖得极其糟糕的。当时连做一个FISH的检查都觉得很贵，做一次要几千块钱，老百姓都掏不起。当时我还在罗氏工作，做这个产品的品牌经理，他做半年不到就辞职了，他觉得实在受不了，他卖不动，觉得这个药一年二十几万比车还贵，他觉得是无论如何他都卖不出去。但今天这个产品，是罗氏最好的工作，谁能去做赫赛汀是最轻松的，因为这个产品长得非常快。因为是个金标准，又没有竞争对手，疗效也非常好，同时精准医疗的概念已经深入人心。如果在大医院看病的话，比如说上海肿瘤医院一个乳腺癌病人，那么医生肯定会给你做HER2检查。阳性的话，他肯定会推荐赫赛汀。也就是说罗氏不用在营销上花一分钱，医生也会自动地去选择赫赛汀。这就是一个血型的概念，就是输血的时候，无论是医患双方都会自动想到对完血型再输血，那这就是一个很好的案例。而且像这种高价药物，高额的诊断，在它01年上市的时候，当时是很贵的。但今天因为物价飞涨，当时二十万在上海可以买套房子，但今天，只能买两个平方。

药企研发模式的转变：那么最后来讲一讲，从我从药厂角度上怎么来看。整个药厂其实也在发生转型，不是说药厂就是一个传统行业。整个药厂已经从一个以产品为导向的一个业务模式，转为一个从保护病人全程利益的一个管理。我很欣赏，强生CEO的一句话，他说未来整个的研发，不是说去研发一个产品，未来的研发是什么？是研发Ecosystem。是把病人从一开始，从他的未病到治病，乃至于最后的Palliative care，临终关怀，整个一起研发，形成一个巨大的系统。那么这就是药厂未来的一个方向，那么在中间需要大量的诊断公司配合。所以这是一个Patient journey。所以我以后把我们公司的产品经理不叫产品经理，我说这个应该叫Patient journey manager，病人的这个整个的旅程的经理。那么同时也是从以医生跟政府支付方跟病人，这三个P为主的一个业务模式转为一个病人、支付方、医生和公众教育和合作伙伴，大家知道阿里斯康在推3d，是跟那种伙伴公司合作。这个伙伴公司不是传统上的伙伴，传统上我们有无数的合作伙伴，平均每个五百强企业有六十个合作伙伴。那么有个新的合作伙伴，就诊断公司和大数据公司，和一些器械公司，来跟我们合作，来打造一个很好的肿瘤病人的生态圈，为病人服务。最终我希望是整个社会都能达到像美国这样的一个境界。

名人效应推动医疗科技发展：大家都认识这个人是吧。安吉丽娜朱莉知道自己有癌基因后，很果断地先把自己的卵巢切了，后来把自己的乳房也切掉。那么两次都带来相应的BRCA检测公司股票的暴涨。当然，她没有从这里面获得一分钱的利益，但这反映出美国社会对诊断、对疾病的常识比我们领先太多了。而且他们有明星得病后愿意出来讲。中国没有一个名人出来，我很想找一个这个名人，是共产党。我问他一句话，你是共产党员吗？其实应该你有liability，为整个社会做贡献。但这就是我们的目标。如果说我们推动像美国这样的整个社会对精准医疗的认知的话，那么今天你们的forecast在后面，可以乘个十，甚至乘个一百都可以。

吉凯基因

演讲嘉宾：董事长 曹跃琼

肿瘤治疗现状：精准医疗到底是什么？一定是给病人提供越来越精准的治疗。实际上，精准治疗，今天思路迪的熊总从很基础的这个点来介绍了，在治疗的过程中有多少是精准的，有多少是不精准的。那么我会有不一样的体验，吉凯在成长的过程当中，我们始终是跟临床医生在一起的。我记得在15年一次会议上，樊代明院士在一个会议上面说肿瘤的治疗，1/3的病人，治比不治好； 1/3的病人治或不治他的结果可能是差不多的；那还有1/3的病人，他会认为说治可能比不治还要不好。那这个就是樊代明院士在这么多病人治疗的过程当中，看到的我们现在的治疗现状。

精准医疗贯穿药物研发和治疗的全程：那作为吉凯来说的话，我们说我们是致力转化医学，共创健康明天这样一个公司。共创，和谁共创？首先是我们的团队，然后是医生，然后是工业界。实际上我觉得精准医疗的第一主体一定是医生，因为医生在治疗的一线，他们知道什么治疗是有效的，什么诊断是有效的。但是，知道什么治疗是有效，知道什么诊断是有效的是不够的，我们还得去研发它。所以第二主体一定是研发。研究完了以后，我们还得提供更加精准的诊断、更加精准的药物，这个时候就是工业界。所以的话，整个精准医疗，我个人的理解，一定是医生、研发和工业界共同合作的成果。

吉凯基因简介：吉凯在十多年的工作当中，我们是站在临床医生的后面，为医生的精准医疗提供诊断、治疗、研发的产品和服务的一个专业团队。我们02年就成立了，今天在这儿的话，应该是一个老公司了。但是在生物医药这个领域，一个公司10年不算老了，我们今天才刚刚迎来起飞的时间。公司的团队现在有380人，这个是15年底的这个数据。团队很年轻，平均年龄不到35岁。从学历层次上来看，50%以上的员工有硕士以上学历，应该说是一个高知识的一个团队。我们02年成立，09年的时候拿到天使轮，这个时候，我跟投资者说吉凯最核心的竞争力是在靶标上，然后投资人说靶标听不懂，你们不就一技术服务公司吗？技术服务公司里挣着钱就好了。所以在09年的时候第一笔融资进来之后，我们建了信息化系统，建了RNA干扰的Library，那就把整个技术服务推向了工程化的过程。14年的时候，我们做了B轮融资。那很多投资人说，技术服务公司这样的一种增长是不多见的。所以很多人投资者给我们的定义是一个小而美的技术服务公司，未来怎样不知道。那这个是在A轮的时候。在B轮的时候，去年，在基因检测、基因治疗方向上有着非常好的成绩。就以CAR-T为例，我们14年11月份开始搭平台。15年的9月份，我们第一例治疗就已经出来了，短短10个月的时间，这个是一个很神奇的一个事情。那为什么会有这样神奇的一种情况？其实是因为CAR-T所涉及到的，不管是病毒也好、靶标也好，还是医生也好，还是细胞也好，都是我们的技术平台。我们缺少一个医生，把这件事情来领起来，所以当这个医生加入之后的话呢，10个月的时间就成就了这么一个事情的发生。所以我觉得和大家介绍，吉凯的平台是非常有意思的东西。

我们因为02年就成立了，然后又专注在这个技术领域里面。其实公司在早期成长的过程当中，应该说是非常的辛苦。我们一个订单，400块、500块也得做。一年几千个定制化的订单要去处理。在这个过程当中还要去坚持我们在肿瘤靶标科研方向的专注。如果说没有政府部门的支持的话，肯定是做不大的。所以在过去的这么多年里面，我们有将近30项科研项目得到资助，那么资助做的绝大部分都是在肿瘤发生、发展过程当中的靶标的发现。

公司技术优势：目前我们已经申请了82项专利，其中18项已经获得了授权。这些专利当中80%是靶标专利， 20%是技术专利。大家知道，基因靶标专利其实是非常难以获得授权的。我们第一个提交上去的这个专利，从提交到最后授权下来总共经历了半年时间。现在这个数据在不断地上涨，但是由于整个中国专利环境的一些因素，其实我们现在保护的这个东西还不见得是我们在靶标领域非常重要的东西。

我们是上海市专利示范单位，我们希望通过自己在专利上面的这些工作能够去影响整个国家在专利领域的工作。这张图，我觉得特别重要。吉凯是一个什么公司？我们是一个科研工程化的公司。就在这张图上面的所有技术平台，都是我们自己自建的技术平台。那么从前面这个基因发现，在基因组、转录组、蛋白组上边，我们会有测序芯片，然后有质谱。那在信息分析上完全是系统化的信息分析，并且在组学之间信息是搭起桥梁来的。应该说在市场当中很少有公司能去做这个事情。在基因操作方面，大家知道的过表达也好、RNA干扰也好、CRISPR、然后现在大家知道的NgAgo也好、之前的TALEN也好、ZFN也好等等等等，每一个技术都在我们的平台里面在建设。有的技术会被留下，会服务更多的科学家，有的技术就会被迭代掉。吉凯是技术不断迭代的一个公司。从载体上面来看的话，慢病毒载体、腺相关病毒载体、腺病毒载体等等，这样的一些载体也是我们日常工作当中的一些载体。

那么前面的所有的这些基因发现之后，有一个信息分析，如果说是没有相应的这个基因操作去操作它，其实我们是没办法知道前面这些信息分析它到底是对的还是不对的。所以的话有这些操作工迹，对我们前面那个信息分析来说的话，它是一个不断在被优化的一个过程，就实验和信息不断的优化的过程。我想这也是很少有公司能够做到的。除了这些工具操作之外的话，我们在这个体外研究这个地方，也积累了非常多的东西。

在细胞水平的话，我们细胞分两组，一组细胞是CDI分型细胞，我们现在有400多株细胞，任何实验在这些细胞上完成的话，重复性都会非常高。然后还有一群细胞，是来自肿瘤病人一些细胞。那这些肿瘤病人会知道他的遗传背景、他的用药背景，甚至就是临床病人的一些随访的信息，我们都会知道。那就对这个新药开发来说的话是非常宝贵的资源。

这个动物模型这一块，从基因敲除到基因敲入、原位瘤PDX平台我们目前都有。在肿瘤样本离体十小时之内，我们可以去存留。那么这样的一些关节点，实际上是整个pdx发展过程中可应用的关节点，在这些关节点上，我们可以投很多精力去做。

大家在市场上会看到很多公司都会有单项技术，那我们把这些技术给串起来之后的话呢，很多朋友都会说你的技术是不是不精？其实不是这个样子的，我们的技术会更精。为什么技术会更精？我们任何一个研究从前边开始的数据需要后面分析，然后再敲入敲除、细胞学动物学实验，整个一套的实验数据必须是前后能够贯穿的。如果说我们在实验过程当中，会有这些假阴性的数据，或者是模棱两可的数据，它是留不到下面去的。所以会要求更高。

因为整个一套平台的建设对我们来说是一个非常痛苦的过程，所以吉凯在09年之前发展得非常缓慢。到了09年之后，我们建了工程化系统，以及信息化系统，这个时候整个的服务能力在不断上升。所以大家能够听到的CTC也好，外泌体也好，溶瘤病毒也好，AAV也好，细胞测序也好，等等这样一些东西，这些东西其实我们不知道未来是不是真的在检测或者治疗当中能够成为一个非常有效的一个技术，但是我们可以在这个过程中让这个技术得到沉淀，得到迭代，所以这是非常重要的一个点。

吉凯有那么多的平台，我们又是围着医生来转的，所以在肿瘤免疫治疗也好、分子诊断也好，当临床医生告诉我们他们需要什么东西的时候，我们能够快速拿起我们的平台。后面这些我就简单过一下，CAR-T我们更加着重于自主知识产权的研究和工程化的研究。

吉凯基因治疗和研发体系：吉凯在诊断这里，我们不叫基因检测，我们叫分子诊断。而且我们做的是全病程的管理。以肺癌为例，从一个无症状的病人，到后面被确认下来，无非是要通过各种手段来进行治疗。那治疗之后要去预后，然后复发要去分析。在这个过程当中，每一个地方都有检测需要更加精准的点。比如说通过CTC检测，还有20％的病人，不能够确定它到底是良性的还是恶性的。刚才我们看到格诺思博的项目，实际上是聚焦在这个点的。在这个点上我们有一个蛋白的项目，能够达到同样的灵敏度。下一步的话，就是手术后的pdx，然后化疗后用的这个细胞药敏项目。靶向药物用的是这个质谱。预后用的是NGS。也就是说要去对全病程进行管理的话，首先是以病人和医生作为核心，而不是以一项技术为核心，这个非常重要。在这个过程当中，涉及到这个平台是多平台的，如果说我们没有前面那么广泛的平台基础的话，是不可能完成这种多病程管理的。所以多病程管理是一个非常消耗的管理。但是因为我们有前面这样一个技术模型，所以我们可以去做全病程管理。那么做完肺癌之后的话，消化道、血流瘤和其他肿瘤，我们都会逐步去做。

公司在肿瘤靶标领域的布局：公司确证了中国人自主知识产权的靶标。今天在我所有的ppt里边，这个是唯一一张和技术有关的东西。因为现在公司有非常多的科学家，我认为吉凯的模型是我想介绍给大家的。但是这张图，我要跟大家说。这是一个院士，他的这个团队工作了30多年，然后他发现一个在胃癌当中非常重要的，他认为是一个特异靶标。因为肿瘤在体内和体外的状况其实是非常不一样的。在过去30多年当中，他们这个靶标，他认为体内很好，但是在体外，不管是免疫组化也好，还是western结果也好，这个结果始终不能够稳定下来，所以这个靶标在过去的30年中一直得不到验证。

那么我们把他的这个靶标转化成一个CAR-T的一个靶标，然后在pdx模型上做了这个工作。上边两条线是对照组，然后这一条CEA是目前国际上认为最好的CEA。我们在这个pdx上看到它对肿瘤的抑制作用。那么这个是共同开发的一个target。这个数据，当我们发给这个院士的时候，他给我发微信。他说，小曹，其实这么多年下来，我很少失眠。但是拿到你这个数据我真的失眠了。我觉得在这样的一个过程中，我和我的团队30多年的工作，有可能就会被证实。我觉得这是吉凯的骄傲，也是我们整个科学界值得骄傲的。在中国有自主知识产权靶标的这件事情太奢侈了。但是我相信吉凯会有这一个，然后还会有一系列，因为我们有那样的一些平台。

吉凯基因的商业模式：我们这个大系统其实是一个医学转化的一个系统，任何一个伟大的公司都必须把知识、技术、产品、试产这4个环节进行一个完整的闭环，它才可能成为一个伟大的公司。那么，在这种过程当中，我们可以看到市场上非常多的公司，要么市场做得很好，要么有一个产品，要么技术到产品这个环节能够做得非常好。真正能够闭环的公司都是伟大的公司。吉凯站在今天这个地方，我们觉得在转化医学这件事情上面我们做闭环了。

我们现在有自己的学术委员会，里面有国外专家、有国内专家。国外专家来自包括吉列德、Genentech、斯坦福这样一些专家。国内专家有非常多的国家重点实验室的专家。领衔专家委员会的主任是之前在礼来和上药做过研发主管的。我们自己现在这个研发部总共有30多个人，领衔研发的这个主管是来自知名的制药企业。他自己在过去6年的研发过程当中，把很多药物从临床前推到临床，非常有经验。

我们也有自己的孵化器，还有一个海外孵化器。可以把海外的可转化产品和国内可转化产品，通过这个孵化器最后进入渠道当中。海外的技术、国内的市场，吉凯在中间做一个转化的大平台。每个事业部的老大都是在行业当中有十年甚至十多年沉淀经验的这样一些从业人士，就为我们的产品转化打定基础。示范医院这一块，我们之前这么多年的工作一直是和三甲医医院合作，所以这种示范本身和科研合作起来，就形成了整个转化的中心。所以在这个模型下面，后面这个市场也是可以拓展的。整个这个模型解决了一个企业和医学转化的问题，外源创新、内源创新的问题、数据积累的问题。更关键的是，这个模型下面，我们没有对手，只有合作伙伴。谢谢大家。

华大基因

演讲嘉宾：肿瘤事业部 张晓平

液态活检及其应用：液态活检是检验人体中遗传物质。细胞本身、细胞内代谢产物（核酸释放物）可以释放到外周血，通过外周血来找到证据。具体包括分泌核酸物质、其他小分子、凋亡产物释放入血、肿瘤细胞突变、甲基化、药物靶点、耐药基因等等。现在检测的是游离核酸、cDNA，rRNA、Mrna、游离的RNA、ctc、甲基化、免疫库等等。应用主要在于从早期筛查到诊断、伴随诊断、用药指导、定型监测，整个周期都有应用。临床应用成熟，技术上也在逐渐走向成熟。

液态活检产业链：上游仪器制造跟试剂制造基本被国外垄断，中游做基本检测，第三方服务多，主要在试剂、技术开发和转移，投资集中在这个领域，下游是应用层面，生物信息分析，国内没完整体系，数据库如何形成标准、应用还不清晰。对行业讲这是不健康的，希望未来行业可以均衡发展。例如海外20家液体活检公司2015年A轮融资总额15.7亿美元，2016年容量20亿美金。市盈率不突出。国内2015年融资不到8亿RMB，2016年融资不到10亿.液体活检现在有局限，但未来容量大，需要培育和开发。CTC发展在细胞层面有诊断和应用方面有局限性，现在主要应用是对取样细胞进行测序，判断其分型、用药信息、预后信息。疾病治疗包括预防、早筛、诊断、治疗指导、预后监测。

基因检测的应用领域：基因检测可检测DNA、RNA、细胞学、个体信息、环境等多重信息，但统一这些数据不是一个企业可做到的。各阶段要使用适宜的技术，有的在医院做，有的可以做成公共卫生项目。利用各种平台，最后形成完整大数据。反过来做些产品开发、标准，最后到临床应用。肿瘤是一种基因损伤性疾病，过程少则3-5年，长则10到几十年时间，从医院的角度发现患者则到了终期或晚期阶段。基因测序是肿瘤早筛的方向，还有分子影像学，分子病理学等。疾病防控依托点是临床5年生存率，各个癌种的该指标要分开，在不同的时期从不同阶段用适宜的技术综合管理。技术平台搭建、技术体系、产品设计也是这样的逻辑。

华大在精准医疗领域的布局：我们从2009年在癌症领域做基础性研发、2010年2012年收购仪器设备、再到产品开发、柱检、第一台国产CG，整个过程历经7-8年。09年至今，我们做了2万例样本，积累数据1.5P，在主要癌种上都有文章发表。09年对技术平台研发入手，早期基础研发依托于几大主要技术主流，在10年、11年有几十台机器，我们可以做流程优化，这是优点。我们在靶向用药、体细胞突变产品开发、医院合作领域、产品落地一系列过程中都已经成熟。首先我们进行基础性研究、依托于基础研究做临床试验积累数据库、再解读数据库、然后分析疾病风险，做出适合国人产品、最后建立完整实验室技术管理、产品的再续和开发。我们以前做基础性研究，发文章。现在转向临床试验应用。现在我们可以从肿瘤细胞中发现细胞突变内信息，如进化、分子分型、用药指导、预后。Oseq-T/ctDNA肿瘤患者组织或外周血中，通过大数据分析把各类突变基因在不同癌症方面突变频率和特征找出。

临床上，我们通过外周血查肿瘤突变基因，原来临床上的难治性肿瘤可以通过基因检测发现48.9%肿瘤患者，可以重新找到适用的靶向药物治疗。虽然这些药物在临床应用上是个问题，但我们在科学上证实这种可能。可以引领临床指南，这是个方向。我们希望可以开始临床多中心试验，试图通过多基因检测来解决临床问题。基因图检测数据统计发现很多如肺癌患者使用其他癌症的治疗药物可以获益。我们有个案例的患者EGFR发生耐药性突变，外周血突变频率1.95%，9291靶向药物使用4月后发现，其突变频率下降到0.5%。我们现在积累了70多各案例。我们还是在医院做技术转移，平台建设，联合实验室，人才培育，数据库建设。

液体活检有七个领域，我们用血小板mRNA诊断和定位肿瘤，产品快上市；我们也可以CTC技术，鉴定肿瘤转移风险，这对肿瘤治疗和预后意义大；我们也想对肿瘤进展和复发监控，现在有相应的数据MARK在做，我们现在在从病毒跟人整合的过程中找到证据；我们知道颅内DNA很难入血，现在测量脑脊液游离DNA用于占位诊断。

液体活检与移植值得一讲，我们通过测外周血供者和受者游离DNA，如果在受者外周血发现供体游离DNA浓度低，则排斥反应低，成功率高。

通过大数据挖掘信息也是重要部分。对100W新生儿数据分析发现，遗传性肿瘤基因携带在正常人中有一定比例，如BRCA2突变位点。这些背景数据有利于以后产品开发。我们通过大数据分析发现肿瘤发病规律，并基于大数据来告诉客户有没有肿瘤风险和发病规律，而且这些信息是诊断性的。

我们一年检测50-60W胎儿染色体，这些数据价值大。我们发现分析发现77%的数据是你自己的，百分之十几植物或动物基因组在体内。分析数据和结果作为以后诊断的背景。我们现在面临的困境和挑战多，包括技术开发、行业发展、转化层面。解决技术难题、技术局限性、实验室标准化是必须的。多中心临床试验，baseline的建立、临床标准建立也是必不可少的，我们应用必须有指南和共识，才能用到患者上去。当然短期投资和长期技术研发也是矛盾问题。