聚焦2016 ASCO现场：“钱进”肿瘤免疫治疗！（CAR-T、PD-1/PD-L1……）

长长的路

本文内容转载自恒瑞源正（作者：joe）、大叔快评（作者：大叔）、Haalthy（作者：Haalthy现场组）、iShamu（作者：古墓派•李莫愁）。如有侵犯版权，请及时联系我们。

作者：joe

来源：恒瑞源正

2016ASCO结论之一：远离靶向药“泡沫”，“钱进”肿瘤免疫治疗！靶向药没有提高肿瘤患者的五年生存率，临床应用前景是和免疫治疗手段联合。

2016ASCO结论之二：实体瘤治疗策略，从TIL到TCR, CAR-T可能只适用于血液肿瘤。polyclonal antigen specificity T cells, 就是我们常说的多靶点T细胞，临床疗效更好。Kite 和Juno都在采用TCR-T策略对付实体瘤，它们的CD19 CAR-T只用于B细胞白血病和淋巴瘤。

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作者：大叔

来源：大叔快评

题目：2016 ASCO 第二天快讯（6月4日）肿瘤免疫治疗的未来方向--联合

在2016ASCO 年会第二天，6月4日8：00开场的The View Beyond Single-Agent Checkpoint Blockade（超越单药）环节，Dr.Scott Joseph Antonia 报告了CheckMate-032的研究结果，该研究是一项 phase1/II 研究，看点之一是在晚期含铂方案进展之后的小细胞肺癌（SCLC）中进行的一项研究，众所周知，小细胞肺癌虽然也属于肺癌，占整体肺癌的15%，相比较与突飞猛进的非小细胞肺癌（NSCLC），SCLC就是寂寞角落里的“野百合”，无人喝彩，近20年，无论从临床研究还是从临床实践的视角研判，均乏善可陈，鲜有突破。但是肿瘤免疫治疗，特别是checkpoint 抑制剂的出现，似乎让沉寂的SCLC看到了一线希望之光。

CheckMate 032研究设计秉承联合的基本思路，将PD-1 抑制剂nivolumab与CTLA-4 抑制剂ipilimumab组合，充分发挥checkpoint blockade 效应。分为三组（216例），第一组：nivo 单药（98例），；第二组：nivo 1mg/kg + ipi 3mg/kg（61例）；第三组：nivo3mg/kg+ ipi 1mg/kg（54例）。

初步研究结果令人鼓舞，最主要体现在nivo+ipi 的第二组有2例CR，总体ORR 为21%，这对于复发的SCLC，可圈可点。CheckMate 032的研究结果在lancet oncology 同期发表。详情请看全文。

那为什么联合是肿瘤免疫治疗的未来方向呢？当今学术界提出了“冷肿瘤”与"热肿瘤”的概念，所谓的“热肿瘤”就是对PD-1与CTLA-4 有反应的肿瘤，反之，对PD-1与CTLA-4没有反应的肿瘤被称为“冷肿瘤”，现在的目的是将“冷肿瘤”逆转为“热肿瘤”，checkpoint 抑制剂的联合使用便是逆转的策略之一。

最后贴上芝加哥之豆（Chicago Bean）以展望未来之光的到来。

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作者：Haalthy现场组

来源：Haalthy

题目：ASCO2016 | PD-1/PD-L1该给谁用？什么时候用？

非小细胞肺癌、一线用药

一.550名非小细胞肺癌病人参与到4个非随机和2个随机的MK-3475临床实验中，在PD-L1 TPS>=50%且未经过其他治疗的病人中 (请注意：这组病人中没有EGFR或者ALK变异)，应答率为：58.3%， 18个月的总生存率：72.7% (这个数字是比得上靶向药的速度！)，24个月的总生存率为：60.6%. 在PD-L1 TPS>=50%且经过治疗的病人中，应答率：38.3%，18个月的总生存率：43.4%，24个月的总生存率为：38%.

二.在49名PD-L1高表达且未经过其他治疗的非小细胞肺癌病人中，用MEDI4736 后，应答率：29%，24周以上病情控制率：41%。在有应答的病人中，全部都为曾吸烟的病人。

基因负荷、PD-L1表达、基因突变

一.Foundation One把11,662个二代测序肺癌数据拿出来回顾分析，其中有64名非小细胞肺癌病人对PD-1/PD-L1抑制剂有临床应答(即病情稳定或者应答)。此实验有如下总结：

1.1 EGFR、ALK、ROS1、MET和BRAF的基因突变负荷低；

1.2 用药时长和基因突变负荷有关系 (但是也很明显地，有些基因突变负荷低的病人也有应答，而有些基因突变负荷高的病人没有应答)，虽然在此对比中，没有对比PD-L1的表达。

二.高表达的PD-L1 (即表达>50%)病人中，在对比多西他赛时，用pembrolizumab的效果更佳，而有PD-L1(即表达>1%)的病人中，至少用pembrolizumab的效果和多西他赛一样好。

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作者：古墓派•李莫愁

来源：iShamu

题目：CAR-T老大Carl June：我们绝不是瞎猫碰上了死耗子

古墓派•李莫愁说：

剑要杀人，必须最终刺入人的身体；打狗棒必须最终落在狗的身上；药物要杀肿瘤，必须进入肿瘤组织。实体肿瘤和血液肿瘤的区别就在于：实体肿瘤是一大块，有时候血液很难进去，而所有的药都通过血液；而血液肿瘤则不然，血液细胞弥散在整个身体血液当中，或者在骨髓里，骨髓里也充满了血液。药物的分布，血液肿瘤和实体肿瘤具有这么一个明显区别。

上个月的一Cell paper表明：胰腺癌是所有肿瘤里面最难治的肿瘤的原因：压力大，药物进不去。

最近有数据表明，胰腺癌很难治，很大程度上是由于胰腺癌内部的血液压力超高，血液携带着药物，杀不尽，胰腺癌最终成此。

在所有的肿瘤里面实体瘤和血液肿瘤的诊断和治疗一直像南寒北寒一样，38.7°经纬线分明。这次让我们看看CAR-T的老大，用了哪些思路，来挑战血液肿瘤。

当密西根湖上的清风，吹进China Town，吹进中国城。在离中国城不远的ASCO会场上，CAR-T老大慢慢地讲述了他在过去几年的故事、CAR-T在过去一段时间在血液肿瘤上的故事。

CAR-T技术在慢性淋巴细胞白血病（CLL,chronic lymphocytic leukemia）及急性淋巴细胞白血病（ALL,acute lymphocytic leukemia）治疗中的惊人效果。

“我们意识到这种细胞疗法一定有一些治疗效果，我们绝不是瞎猫碰上了死耗子。”——美国宾夕法尼亚大学ABRAMSON癌症中心，CARL JUNE

以下为完整演讲ppt

Carl H. June教授,CAR-T（Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy，嵌合抗原受体T细胞免疫疗法）技术老大，2年前被FierceBiotech评为“全球生物制药界最有影响力的科学家”。

Dr Carl June talks about one way of manipulating a T lymphocyte

Carl H. June教授展望了CAR-T未来的发展方向（靶点等）及怀念了一下Ralph M. Steinman教授（2011年诺贝尔生理或医学奖获得者）在DC细胞等领域的贡献。

华山派的这个老头表示不同意，NCI可是卫计委一样的神一样的存在。

Carl H. June运用CAR-T技术治疗后五年依然可以检测到CAR-T细胞存在的那位叫艾米丽的女孩连续三年复查完全检测不到癌细胞的视频，这些依然存在的有效T细胞也能把重新出现的癌细胞杀死，在一定程度上解决了癌症复发的问题。艾米丽还受到古墓派奥巴马的亲切接见。

奥巴马为古墓派少卖一块墓地表示高兴。

Carl June在2016清明节接受了古墓派李莫愁，杨过和小龙女的采访。Perelman先进医学中心就坐落在美国费城西部宾夕法尼亚大学医学城(University of Pennsylvania’s massive medical complex in West Philadelphia)的中央地带，是一栋钢结构的玻璃幕墙大楼，离斯库基尔河(Schuylkill River，该河从费城中间穿过，将费城一分为二)只有几个街区。从Gia Pronto咖啡馆望出去可以看到林立的起重机，费城也正在大搞城市建设。

June和Porter当时碰上了一点麻烦。他们在2010年的夏天一起度过了非常愉快的6个星期，因为他们治好了3名白血病患者，这3名患者在此之前已经被宣判无药可治了。为这3名患者准备T细胞一共花费了35万美元。

June和Porter当时开展的是一种新型的细胞疗法(cell therapy)试验，他们提取了患者自身的T细胞，然后在实验室里对细胞进行遗传学改造(genetically engineered)，再将改造过的细胞回输到患者体内，让细胞在人体内增殖，找到肿瘤细胞，并且杀灭肿瘤细胞。

这次细胞疗法试验的结果让所有医生都没有想到，每一名患者体内至少都有好几磅的肿瘤细胞被消灭了。其中有一名患者是一位64岁的老头，他名叫Douglas Olson，是一家生物技术公司的科研人员，他的T细胞在实验室体外培养环境下长得并不是太好，所以他只接受了进行小鼠试验时给试验小鼠注射的细胞剂量，但是接受治疗之后的效果却出奇的好，这位患者现在每天都可以跑步了，而且还在教他的孙子如何驾驶帆船。

为这3名患者准备T细胞一共花费了35万美元。这一下子就让June和Porter“破产”了，而且他们用来改造T细胞的载体——灭活的hiv病毒也用光了。于是他们向美国国立癌症研究院(National Cancer Institute, NCI)等机构发出了“求救信”，向他们介绍了这3名白血病患者的治疗成果(当时这些数据还没有发表)，希望能够筹集到更多的经费继续开展他们的临床试验。

在这次临床实验中，Olson和一位患者体内的肿瘤细胞已经全部被杀死了，另外一位患者最开始也取得了不错的疗效，可后来还是因为白血病不幸去世了。

然而，美国国立癌症研究院等单位都认为这种细胞抗癌疗法还只是处于试验研究阶段，至少在当时还不太适于进行大规模的临床试验，所以June和Porter碰了一圈钉子。

“当时是我们经历过的最好的时候，也是我们经历过的最糟糕的时候。”

June这样说道，他在十几年前就已经有了自己的科研小团队，Porter也是他们课题组的成员之一。虽然June等人并不是第一个开展这种细胞疗法人体试验的人，但是他们的实验结果却是最好的。June接着说道：“我们意识到这种细胞疗法一定有一些治疗效果，哪怕这疗效只是昙花一现，都不能撑到第二天早上，我们也相信这种细胞疗法一定有效，我们绝不是瞎猫碰上了死耗子。”

  

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