PNAS：NLRC5或是下一个肿瘤免疫药物靶点

长长的路

Koichi Kobayashi教授

   近期，来自于德州农工大学健康科学中心的研究者们发现，一种名为NLRC5的蛋白在癌细胞中受到抑制，从而导至了MHC I及其信号通路出现异常，使得癌细胞得以逃避免疫监视，并继续增殖。这说明，NLRC5有望成为一种新的癌症诊断标记和药物靶点。
   众所周知，逃避免疫系统的监视是肿瘤生长的一个必要条件。其中，I类组织相容性复合体（MHC I）的缺失是癌细胞逃避免疫监视的一个重要手段。在正常细胞内，MHC I的主要功能就是呈递胞内的异源蛋白（包括细菌、病毒、肿瘤蛋白等），供T细胞识别以激发免疫反应，从而最终清除这些异源蛋白。因此，如果癌细胞的MHC I表达及其信号通路出现异常，其肿瘤抗原将难以被免疫系统识别，从而可逃避免疫攻击。然而，这种免疫逃逸的分子机制至今尚未清楚。
   不过，最近德州农工大学健康科学中心（Texas A&M Health Science Center）的研究者们在这一问题上取得重要突破。他们发现，一种名为NLRC5的蛋白在癌细胞中受到抑制，从而导至了MHC I及其信号通路出现异常，使得癌细胞得以逃避免疫监视，并继续增殖。这说明，NLRC5有望成为一种新的癌症诊断标记和药物靶点。该发现发表在最近的《美国国家科学院院刊》（PNAS）上。
   “如果癌细胞的MHC I抗原呈递功能出现严重缺陷，其将不会被T细胞杀伤，”文章作者Sayuri Yoshihama博士说道：“我们发现，由于种种原因，癌细胞中NLRC5蛋白的正常表达和功能受到抑制，其结果就是逃避了免疫监视。”
   研究者们分析了癌症基因组图谱计划（The Cancer Genome Atlas, TCGA）数据库中一共7747名癌症患者（涉及21种癌症类型）的组织样品，发现NLRC5的表达水平和患者的存活期之间呈现出显着的正相关关系，这一点在黑色素瘤、直肠癌、膀胱癌、宫颈癌、头颈癌等癌症类型中尤为明显。其中，黑色素瘤和膀胱癌患者在NLRC5高表达组中的五年存活率分别为71%和62%，而在低表达组中仅为36%和34%。
   研究者还发现，在癌细胞内所有与MHC I及其信号通路相关的基因中，NLRC5上出现的表观遗传修饰和基因变异几乎是最多的，其中包括启动子的甲基化、基因拷贝数下降和体细胞突变，而这些变化都会导至NLRC5的表达量降低。同时，我们现在已知NLRC5蛋白参与MHC I基因的转录激活。因此，NLRC5基因的变异很可能是众多癌细胞逃避免疫监视的一个重要原因。
   “我们发现NLRC5蛋白是一个重要的肿瘤标记，可以用来判断癌症患者的存活期以及选择合适的治疗方案，”文章的通讯作者Koichi Kobayashi教授表示。
   最终，Kobayashi教授及其团队希望能基于这一发现开发出新的抗癌药物。
   “如果能够调控NLRC5的活性或表达水平，我们就可能创造出一种新的癌症疗法，” Kobayashi教授说道：“我希望，我们的团队能在几年内发现可提高NLRC5水平的候选药物，用于帮助免疫系统更好地抗击癌症。”

来源: 药明康德